作者：粽哥2025

近年来，随着License in/out重磅交易频频发生，ADC药物研发高潮被掀起。

但与此同时，Her2靶点「群雄逐鹿」的ADC赛道，究竟谁将胜出？最近持续成为市场关注的焦点。

ADC成热门研发赛道，HER2靶点「群雄逐鹿」

随着关键技术的不断突破，拥有独特治疗价值的ADC药物逐渐成为热门研发赛道。

近年来，无论是跨国制药巨头，还是国内药企，都在通过并购或License in（授权引进）方式争相切入ADC赛道。

ADC即抗体药物偶联物，一种将化疗药物直接靶向运输至肿瘤细胞并保留健康细胞的高度靶向性癌症疗法，其作用机制是利用单克隆抗体结合肿瘤特异性抗原靶点，然后输送化疗药物（一种高效的细胞毒素剂）以特异性地杀伤肿瘤细胞，因此有「生物导弹」之称。

区别于化疗（副作用大）、单抗（由于异质性的问题，对肿瘤的清除能力有限）等存在一定缺陷的抗肿瘤药物，ADC的临床优势在于：不仅集化疗药物的杀伤力和精准疗法的特异性于一身，还能结合小分子药物和抗体药物的特性，无疑能实现更好的治疗效果。

不过，参考PD-1单抗同质化严重的竞争格局，存在HER2靶点拥挤现象的ADC赛道，随之而来的，就是一场激烈竞争正在打响。

众所周知，靶点拥挤会导致新药投资回报率下降。而决定创新药企业取胜的关键，就在于能否做出差异化优势。

根据国盛证券研报显示，目前在全球所有ADC在研管线中（152个已知靶点项目），HER2以15%的占比位于首位，较为拥挤；其次集中在EGFR、TROP-2、CD家族靶点上的产品较多，靶点种类呈现多样化。

全球在研ADC药物靶点分布

资料来源：FDA，国盛证券研究所

国内方面，诸多药企和资本也在争相涌入ADC赛道，但由于我国正处于仿制药向创新药转型的关键阶段，采取的是快速跟随（fast-follow）策略，因此ADC药物研发主要以me-too为主，更容易出现靶点拥挤的现象。

在这样的背景下，国内ADC药物研发主要集中在HER2、TROP2、CD家族等成熟的、已经得到上市验证的靶点上。

据不完全统计，我国目前共有38款ADC药物，其中HER2赛道最为拥挤，目前共有13款产品，占国内ADC管线约34%。其他涉及的靶点还包括Trop2、EGFR、CD20、ROR1、c-Met、Claudin18.2、Nectin-4、MSLN等。其中，有些是目前还未有产品上市的新兴靶点。

国内ADC药物研发主要集中在HER2靶点

资料来源：平安证券研究所

国内Her2ADC药物竞争格局

HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员之一，在许多组织中表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，大大增加癌细胞的侵染力。

HER2蛋白在各种癌症类型中的表达率分别为：食道癌（15%-39%）、乳腺癌（15%-30%）、胃癌（7%-34%）、子宫内膜癌（11%-25%），另外还表达在胆囊癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌（含尿路上皮癌）等其他癌症类型中。

由于HER2具有在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点，因而成为了抗体药物研发的理想靶点。

截至目前，全球共有3款靶向HER2的ADC产品上市，分别为：罗氏的Kadcyla，适应症为HER2阳性乳腺癌、HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗；阿斯利康和第一三共共同研发的Enhertu，适应症为HER2阳性乳腺癌；荣昌生物的维迪西妥单抗，适应症为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）。

除此以外，药企还针对HER2靶点开发了多种其他类型抗肿瘤药物，比如HER2新表位单抗、小分子联用、抗体联合治疗、双特异性抗体、多特异性抗体、CAR-T细胞治疗等。

目前，全球共上市7种抗HER2药物（原研），其中罗氏就占了3种：全球首个HER2靶向药物——曲妥珠单抗（赫赛汀），适应症为HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌；帕妥珠单抗和Kadcyla目前获批适应症均为HER2阳性乳腺癌。

柴米油盐间，凭借这三款「重磅炸弹」，罗氏抢占了全球HER2阳性乳腺癌的绝大部分市场份额。

新药研发的核心成本是时间成本，价值判断的核心是临床需求和市场空间。在国内HER2ADC药物研发的「群雄逐鹿」中，究竟谁能抢得优势呢？

现阶段，我国研发进度靠前的HER2 ADC药物，包括荣昌生物的维迪西妥单抗（已上市）、东曜药业的TAA013（Ⅲ期）、浙江医药的ARX788（Ⅱ/Ⅲ期）等，适应症主要集中在乳腺癌、胃癌和肠癌。

根据平安证券以乳腺癌、胃癌和肠癌这3个适应症进行测算，预计我国HER2ADC药物的市场空间在2025年有望达到26.7亿元，到2030年、2035年有望分别达到43.5亿元、57.3亿元。

维迪西妥单抗（爱地希）

维迪西妥单抗于2021年6月获国家药监局批准上市，用于治疗至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者，是我国首款国产原创上市ADC药物。

2020年9月，维迪西妥单抗获得美国药监局（FDA）的突破性疗法认定，适应症为HER2表达的（IHC2+或IHC3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗。此前，还被美国FDA授予快速通道认定。

荣昌生物ADC产品管线布局

资料来源：荣昌生物年报，湘财证券研究所

TAA013

东曜药业进展最快的ADC，通过连接符将曲妥珠单抗与高活性物质DM1偶联而成，用于治疗经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌。截至目前，TAA013已在全国启动70多家临床研究中心，III期临床项目推进顺利。

ARX788

浙江医药合作研发的针对HER2靶点的ADC药物，目前已开展针对HER2阳性乳腺癌和胃癌的适应症，两项适应症的初步临床试验数据均展现出ARX788优秀的安全性和有效性。

2021年8月，ARX788胃癌适应症的II/III期临床首例患者已完成入组给药，乳腺癌适应症的II/III期临床试验正在按计划入组。

Her2靶点卡位战，如何破局？

如前文所述，当前HER2靶点拥挤的ADC赛道，或许会重蹈PD-1单抗同质化竞争严重的覆辙。这正是摆在药企面前迫切的问题，如何在激烈的竞争中破局？

解决这一问题的关键，除了比竞争对手跑得更快、抢占先发优势以外，还得打造出差异化优势。

ADC药物结构，包括抗体（Antibody）、连接链（linker）、细胞毒素（Payload）三个部分，每个部分都能影响药物的最终疗效，决定了ADC药物的技术壁垒。

可见，药企出奇制胜的关键，就需要找到全新的靶点和作用机制、建立全新的技术平台，或者拓展到肿瘤以外的适应症上。

而今，我国也存在着多种ADC药物研发路径。

例如，有对标罗氏的Kadcyla进行me-too模仿，百奥泰的BAT8001、东曜药业的TAA013等属于这一类型，从靶点到技术路径几乎一致，均是使用曲妥珠单抗、不可裂解的MCC连接子、美登素类似物的毒素和赖氨酸随机偶联方式。

但很遗憾，由于BAT8001针对HER2阳性乳腺癌的III期临床主要疗效指标无进展生存期（PFS）相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的有效目标，难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势，百奥泰于2021年2月终止了该项目的临床试验，累计投入研发的2.26亿元惨遭「打水漂」。

「山重水复疑无路，柳暗花明又一村」，也有部分药企选择在Kadcyla基础上对部分组成要素进行改善，例如维迪西妥单抗。

维迪西妥单抗的药物结构，包括三个部分：（1）抗人表皮生长因子受体2胞外区（HER2ECD）抗体；（2）连接子（Linker）；（3）细胞毒素单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。

在抗体端，维迪西妥单抗采用了筛选优化后的新型人源化HER2IgG1单抗，相比曲妥珠单抗具有更高亲和力。在连接子端，采用了酶裂解连接子，基于「旁杀效应」提高对肿瘤组织的整体杀灭效果，并具有更好的稳定性。在偶联方式上采用了胱氨酸随机偶联，相比赖氨酸具有更好均一性，毒素也从美登素类似物改为MMAE。

从作用机制看，一旦载荷MMAE被释放到细胞质中，它就会与微管蛋白结合并抑制其聚合，从而触发细胞凋亡或HER2表达肿瘤细胞程序性死亡。MMAE一旦被释放，也具有杀死邻近肿瘤细胞（无论是否为HER2表达）的能力，这被称为旁杀效应。

最终研究发现，与具有较低膜通透性载荷的ADC相比，具有较高膜通透性载荷的ADC（如MMAE）具有更强的旁杀效应，表明维迪西妥单抗具有更高的抗肿瘤潜力。

维迪西妥单抗作用机制

来源：荣昌生物官网

聪明的破局者，总能从中找到机会。除了在作用机制上「下功夫」以外，拓展多适应症研发也是打造差异化优势的策略之一。

目前全球已获批上市的ADC药物，除了热门靶点HER2以外，其他靶点如Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR等，适应症覆盖尿路上皮癌、转移性三阴性乳腺癌、骨髓瘤、头颈部癌等。

例如，阿斯利康/第一三共的HER2ADC药物Enhertu目前已经获批了三个适应症：HER2阳性转移性乳腺癌；治疗先前已接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗，trastuzumab）的HER2阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌。此外，其用于HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）也已经获得FDA授予的突破性疗法认定。除此以外，Enhertu还在拓展更多的适应症，如二线HER2阳性胃癌、HER2阳性转移性肠癌、三阴性乳腺癌等。

结语

总结来看，尽管目前国内ADC药物研发存在HER2靶点拥挤的现象，但是随着基础研究的推进，并基于药物作用机制的特殊性，ADC靶点的选择逐渐开始向未上市靶点及独有靶点延伸，呈现出靶点百花齐放的局面。

行业中存在的问题，也意味着隐藏巨大商机。至于国内药企能否抓住ADC赛道的机遇，值得期待。

参考资料：

1、平安证券，《20210722-平安证券-生物医药行业深度报告：创新药研发专题系列，ADC，从模仿转型创新之路》

2、国盛证券、湘财证券研报

3、荣昌生物，东曜药业，浙江医药等官网、公告、财报

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