作者：黄仲平

曾作为阿斯利康中国创新中心存在的迪哲医药，几乎继承了老东家的所有在华资产。从人才，到专利，再到资金，阿斯利康对迪哲医药的支持可谓不遗余力。也因此，迪哲医药自成立伊始就备受关注，并得到了包括礼来亚洲、红衫资本在内的诸多资本大佬的一路支持。

但将目光回到迪哲医药的研发管线，除了JAK1抑制剂已进入关键II期临床试验而稍有竞争力外，其余在研产品均处于早期阶段，迪哲医药是否担得起这么多的关爱？

核心产品JAK1抑制剂

迪哲医药建立的管线组合全部为小分子产品，拥有4个处于临床阶段并用于多个适应症的创新药物，以及多个处于临床前研究阶段的候选创新药物。

这其中DZD4205为迪哲医药最主要的核心产品。

DZD4205是一种全新的特异性JAK1酪氨酸激酶抑制剂，迪哲医药于2017年10月从阿斯利康获得DZD4205的全球发明专利及其对应的知识产权。

迪哲医药推进DZD4205的首个适应症临床试验为外周T细胞淋巴瘤（PTCL），是全球首个针对PTCL开展临床试验的JAK1特异性抑制剂，已于2020年9月获美国FDA授予用于治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药资格认定。

与其它JAK抑制剂相比，DZD4205具有以下几个方面产品优势：

一是针对JAK1靶点的特异性。DZD4205能够强效且高选择性地抑制JAK1酪氨酸激酶，相对JAK家族其他成员，其选择性大于200倍，故可减少因抑制JAK家族其他成员而导致的不良反应。

DZD4205与获批肿瘤适应症JAK抑制剂

靶点选择性比较，来源：迪哲医药招股书

二是良好的药代动力学特征。DZD4205半衰期在45~50小时左右，适合每日一次给药，有助于提高患者的用药依从性；药代动力学（PK）个体间差异小，有利于剂量的预测以达到良好的安全、获益平衡。

DZD4205与其他上市或在研的JAK抑制剂药

代动力学数据比较，来源：迪哲医药招股书

三是对于复发难治性PTCL疗效显著。目前已批准用于治疗复发难治性PTCL的药物多为HDAC抑制剂，包括罗米地辛、贝林司他和西达本胺。这些HDAC抑制剂临床疗效有限，主要疗效终点客观缓解率约为25%-28%。

而DZD4205在II期推荐剂量（150 mg）水平的客观缓解率达到51.9%，且对既往西达本胺治疗失败的患者也有显示疗效。

DZD4205与上述治疗复发难治性PTCL已获批

药物的疗效比较情况，来源：迪哲医药招股书

四是良好的安全性优势。初步数据显示，DZD4205治疗复发难治性PTCL在II期推荐剂量水平的CTCAE 3级或以上不良事件发生率、严重不良事件发生率、导致终止治疗不良事件发生率均低于大多数已获批药物。

DZD4205与复发难治性PTCL已获批药物

的安全性比较情况，来源：迪哲医药招股书

目前，迪哲医药已就DZD4205启动了针对复发难治性PTCL的国际多中心II期单臂关键性临床试验，预计于2023年一季度可分别在美国FDA和中国国家药监局提交上市申请。

除了抗肿瘤适应症，迪哲医药还开展了DZD4205针对炎症性肠病的I期临床试验，正在开发针对眼科疾病（干眼症）的滴眼液和针对皮肤疾病（特应性皮炎）的软膏等局部用药特殊制剂，以最大程度挖掘产品的价值潜力。

DZD4205适应症研发情况

来源：迪哲医药招股书

作为迪哲医药拥有诸多优势的主打产品，DZD4205在JAK1抑制剂这一细分赛道的竞争中潜力如何？

JAK1：最热门的靶点之一

JAKs是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四个成员，介导I型和II型细胞因子产生的信号，并通过JAK/STAT信号通路传递。

首先，细胞因子结合膜表面受体后诱导受体亚基的多聚化，从而活化膜内的JAKs；活化的JAKs此后将磷酸化信号传导给转录激活子（STAT），并导致其二聚化；磷酸化的STAT（pSTAT）即可进入细胞核内并调节JAK/STAT靶基因的表达。这些基因往往与免疫调节、细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤的发生发展密切相关。不同的JAK家族成员，控制不同的STAT，从而产生特异的生物学效应。

JAKs作用机制，来源：迪哲医药招股书

JAK/STAT通路抑制在治疗自身免疫疾病方面的效果最先被证明，不同JAK激酶亚型的作用机理已有较多研究成果。

其中，JAK1广泛存在于体内各种组织和细胞中，与IL-6、IFN等炎症因子的激活密切相关，是免疫、炎症等疾病领域的重要靶点。

JAK2可单独介导EPO等细胞因子，与血液细胞的增殖分化密切相关，因此抑制JAK2会影响血细胞和淋巴细胞的生成，造成贫血，从而产生较大的毒副作用。

JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号传导，以上细胞因子对诱导T细胞的增殖分化、激活B细胞产生抗体、活化巨噬细胞、增强自然杀伤细胞（NK细胞）的活性和IFN等其他细胞因子的诱导具有重要作用，因此，选择性JAK3抑制剂有望对器官移植、自身免疫性疾病等治疗具有重要作用。

JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。

基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点。

JAK/STAT信号通路图，来源：https://med.sina.com/article_detail_103_2_55254.html

鉴于JAK家族抑制剂实在过于庞杂，篇幅有限，本文只对其中最热门的JAK1抑制剂进行介绍。

2019年全球JAK1抑制剂市场规模约为55亿美元，预计2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元，2019年至2024年及2024年至2030年的年复合增长率分别为28.4%和8.0%。

中国JAK1抑制剂自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长，2019年约为4亿元人民币，预计2024年和2030年将快速增长至100亿元人民币和481亿元人民币，2019年至2024年及2024年至2030年的年复合增长率分别为92.2%和30.0%。

竞争加剧，战局日趋火爆

截至11月结束，全球已上市的JAK1抑制剂共有8个产品，包括诺华/Incyte的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来的Peficitinib、艾伯维的Upadacitinib、吉利德的Filgotinib、日本烟草的Delgocitinib，还有2021年9月在英国获批的Abrocitinib，由辉瑞研发。

其中，吉利德的Filgotinib和艾伯维的Upadacitinib为选择性JAK1抑制剂，其它产品为可抑制JAK1的非选择性JAK抑制剂。诺华的芦可替尼获批用于肿瘤相关的骨髓纤维化和真性红细胞增多症，其它产品均仅批准用于自身免疫性疾病相关适应症。

全球已上市JAK1抑制剂情况

来源：贝壳社整理

截至目前，中国已批准上市的JAK1抑制剂共3款，分别是礼来和因赛特医疗共同研发的巴瑞替尼，诺华的芦可替尼和辉瑞的托法替布，均为可抑制JAK1的非选择性JAK抑制剂，尚未见国产JAK1抑制剂获批上市。

但是中国的JAK1抑制剂研发呈现出越来越火爆的局面，国内各大药企都憋足了劲企图占领这一空白市场。

中国在研的JAK1抑制剂共12款，其中2款已提交上市申请，处于临床III期或关键性临床试验的有4款；处于临床II期的3款；处于临床I期的有3款。

其中，选择性JAK1抑制剂包括辉瑞的Abrocitinib，艾伯维的Upadacitinib、恒瑞医药的SHR0302和迪哲医药的DZD4205。

在研产品绝大多数均针对自身免疫性疾病进行开发，只有迪哲医药的DZD4205是唯一开发除骨髓纤维化以外其它多个恶性血液肿瘤适应症的产品。

中国在研JAK1抑制剂情况

来源：贝壳社整理

国内厂家中，恒瑞医药的SHR0302和泽璟制药的杰克替尼研发进度最快，均处于临床III期。

恒瑞医药的SHR0302治疗溃疡性结肠炎全球II期研究于今年2月达到终点；此前的2020年10月SHR0302治疗特异性皮炎II期临床研究取得令人振奋的阳性结果；今年8月，治疗成人斑秃的临床试验也获得了积极结果。恒瑞医药对该产品的累计投入已超过2.2亿元。

泽璟制药的杰克替尼也同样于今年2月宣布治疗中、高危骨髓纤维化的II期临床研究取得成功结果。结果显示，杰克替尼不仅可以显着缩小骨髓纤维化患者的脾脏体积、减轻患者的体质性症状，还可以改善贫血，减少输血依赖，改善患者的生存质量。今年6月，泽璟制药已开展一项杰克替尼治疗重症斑秃的3期临床试验。

值得一提的是，2018年信达生物从Incyte公司引进的JAK1抑制剂Itacitinib，在一线治疗急性移植物抗宿主病(aGVHD)关键III期临床试验中遭遇失败挫折，目前在信达生物的在研管线已不见Itacitinib踪影。

结语

JAK-STAT信号通路发现已快30年，目前开发出的药物仅是冰山一角，还有巨大潜力。但JAK1抑制剂发展仍面临挑战，其安全性和耐受性方面的问题亟需解决。迪哲医药作为鲜有的开拓肿瘤领域适应症的药企，颇有勇气。随着JAK1抑制剂研发热情的不断高涨，还将有更多的Biotech参与进来。

参考资料

1、迪哲医药招股书、官网

2、恒瑞医药、泽璟制药、信达生物公告、官网

3、《迭代中的JAK抑制剂！一个被辉瑞、礼来、诺华等各大公司青睐的靶点》，医药观澜，2020年8月20日

4、《“秃”飞猛进！多款JAK抑制剂进入3期临床，促进头发再生不是梦？》，医药观澜，2021年12月6日

5、《JAK抑制剂：一个被国内外各大药企青睐的靶点，国内赛道恒瑞领先》，药智网，2021年2月18日

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