作者：JOJO

近年来，一批成立较早的国内创新药企业逐渐进入收获期，一些新的技术手段也相继迈入成熟的收获阶段。以康宁杰瑞为例，今年11月，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准由康宁杰瑞、先声药业、思路迪医药共同合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液上市，成为我国首个国产PD-L1抑制剂，同时也是全球首个皮下注射PD--（L）1抑制剂。

随着国内生物医药的竞争愈发激烈，差异化成为了一个药企未来5~10年竞争力的重要衡量指标。

从官网资料发现，康宁杰瑞依托具有自主知识产权的创新技术平台，已开发出了一系列所具有高度差异化优势的自研产品。

康宁杰瑞目前拥有的管线数量达到15种，由肿瘤单克隆抗体、双特异性抗体及一种新型冠状病毒多功能抗体组成，具备best-in-class或first-in-class潜质。

图片来源：康宁杰瑞官网

重兵双抗

一重磅产品有望2022年申报BLA

康宁杰瑞在双抗领域的布局可以追溯到2009年，是国内较早进行双抗产品开发的公司之一。目前除已获批上市的恩沃利单抗外，KN046、KN026也是其临床进展最快的两款产品。

KN046：PD-L1/CTLA-4双抗

KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成；可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。

目前，该药在澳大利亚、美国和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示患者获得生存获益的优势。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入2期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046四个注册临床试验正在进行中，有望在2022年上半年在中国提交KN046的首个生物制品许可申请（BLA）。

KN026：HER2双抗

KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断，优于曲妥珠单抗或者帕妥珠单抗单用，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对 HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。

KN026已于2018年分别获得中国NMPA和美国FDA的批准，目前正在中国开展多项1/2期临床试验，同时在美国推进1期临床试验。据其1期临床试验结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者中仍然表现出显著的抗肿瘤活性。

2021年8月，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司津曼特生物就KN026签订了在中国内地的开发及商业化授权协议，交易总价为10亿人民币。根据协议条款，津曼特生物将获得KN026在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。

值得一提的是，在2022年1月13日，康宁杰瑞宣布， KN026与KN046联合疗法在中国开展的一项2期临床研究顺利完成全部患者入组，旨在评估该联合疗法治疗HER2阳性实体瘤的有效性和安全性，预计将于2022年第二季度进行期中分析。

KN052：PD-L1/OX40双抗

康宁杰瑞第三款双抗产品KN052已获得NMPA受理的临床试验申请。这是一款靶向PD-L1/OX40的纳米双抗，其中OX40激动剂抗体为Fab形式，选用丁孚靶点的DF004，PD-L1则采用纳米抗体。这也是国内首款OX40双抗。据了解，针对OX40靶点的药物，目前全球尚未有获批上市，但这一靶点已经吸引了辉瑞、BMS、阿斯利康、武田等多家公司布局，国内也有恒瑞、信达、丽珠等公司关注。

差异化布局多条赛道

ADC、新冠中和双抗..多点开花

除了双抗外，康宁杰瑞还有差异化的布局了多条药物研发赛道。例如，融合蛋白KN019、抗凝药物KN060、HER2 抗体偶练药物（ADC）JSKN003，以及新冠中和双特异抗体KN062。

KN019：重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白

KN019是一款基于CTLA-4的免疫抑制剂融合蛋白注射液，为belatacept的生物类似药，作用于CD80/CD86阻止T细胞的激活，用于预防接受肾移植的成年患者器官排异反应。目前已在中国完成治疗类风湿关节炎的2期试验患者入组。未来也有计划拓展到其他自体免疫疾病（包括肿瘤免疫治疗引起的免疫疾病）。

KN060：抗凝药物

早先，康宁杰瑞叫“康凝杰瑞”，这个“凝”是凝血的凝，康宁杰瑞原本是为血友病患者而诞生的。目前其在研的KN060是一款靶向FXLa的单域抗体，属于抗凝药物。FXLa是参与促凝血反应的关键因子，被认为是抗凝药物研究的重要靶点。目前，全球已有多款FXIa抑制剂处于不同的研究开发阶段，拟适应症以血栓类疾病为主。

JSKN003：HER2 ADC

JSKN003是一款靶向HER2的ADC药物，国际上同类药物为第一三共的DS-8201。目前JSKN003在设计上安全性优于竞品，且药效稳定，有望成为better-in-class。在2021年6月，该药完成了药效验证以及工艺开发。

KN062：新冠中和双抗

KN062是康宁杰瑞与中科院上海巴斯德研究所合作开发的新冠中和抗体。据康宁杰瑞2020年6月10日的公告，针对病毒表面蛋白的中和抗体能够高效地抑制病毒粘附和进入目的细胞从而阻断病毒感染，因此被认为可用于新冠病毒感染患者的保护或治疗。其中优化的混合抗体方案具有协同增效作用而提高抗体的治疗效果，同时可防止新冠病毒变异导致的逃逸，并最大限度地降低“抗体依赖的增强作用”风险。

结语

如果说，PD-1单抗开启了肿瘤免疫治疗1.0时代。那么，双抗就是即将引领肿瘤免疫治疗2.0时代的“硬通货”。目前已实现首款产品商业化的康宁杰瑞，如何在未来激烈竞争中守住双抗先发地位成为重要看点。另外，多条差异化管线的布局，如何在临床上兑现价值以及将创新与国际化接轨，也备受关注。

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