近日，时迈药业宣布完成数亿元C轮融资。本轮募资将用于公司双抗新药SMET12（EGFR高表达的实体瘤）、I类新药DNV3、CMD003等核心创新药的境内外临床试验，加速全球研发进程。

据悉，时迈药业位于杭州，成立于2017年，是一家创新型肿瘤及免疫性疾病抗体药物研发商，营销模式包括完全创新药物研发、终端产品开发与阶段性中期产品转让和技术平台应用授权等相结合方式。

表.时迈药业历次融资情况

来源：天眼查

时迈药业的亮点，也是获得资本青睐的原因之一，即自主构建了2个完全自主知识产权的HBiBody和proBibody双特异性抗体平台。HBiBody/proBibody与其它顶尖双抗平台相比，能克服双抗体产品成药性差和毒副作用大两大障碍，时迈药业基于单体Fc的双抗技术，通过在Fc引入氨基酸突变，能有效避免同源二聚体的形成。据报道，近期公司全球首款EGFR/CD3双特异性抗体已经获批临床，有望成为CD3双抗从血液瘤到实体瘤治疗的重大突破。

进击的双抗，爆发点来临

双抗之所以能成为时迈药业的秘密武器，就在于抗体药物已成为全球医药产业中发展速度最快、最具前景的领域之一，这点有目共睹。

从2021年抗体偶联药物ADC的爆发，可以预计全球下一个爆发点将是更具挑战性的双抗药物。据弗若斯特沙利文预测，到2025年双抗药物市场规模将达到80亿美元，其研发管线的增长速度将达到单抗药物的三倍。

其实双抗药物的研发已累积了数十年。随着基因重组及蛋白质工程技术的不断完善，基于双抗的治疗策略也在推陈出新，除了重新靶向效应分子募集效应细胞外，还有双重靶向定位、预定位、延长半衰期、通过血脑屏障多种治疗策略。应用双抗治疗的适应症也随之扩大，包括肿瘤、慢性炎症、自身免疫病、神经性病变、出血性疾病、病毒感染等多种疾病都有望通过双抗开展治疗。

从作用机制分析，双抗（BsAb）有两个针对抗原的不同结合位点或能识别一种抗原的两个不同表位，功能路径相对灵活。一些BsAbs起到免疫细胞连接器的作用，能将免疫细胞连接到肿瘤细胞发挥细胞免疫、杀伤肿瘤的效用。大多数 BsAb靶向 CD3、CD16 和 CD47，部分BsAb能通过免疫检查点（如PD1、CTLA-4、LAG-3）释放免疫细胞，将免疫抑制状态调整为双靶向免疫作用，而靶向 CD28 和 CD137 的BsAbs也能激活免疫细胞活性。除了靶向免疫细胞，BsAbs还靶向肿瘤抗原，阻断双重信号通路，主要目标是PSMA、HER2、HER3、EGFR、DLL1 和 ANG-2等。另外BsAbs在肿瘤微环境中也能靶向炎症因子，减少炎症和CRS(细胞因子释放综合征)。

相比单抗，双抗的研发更具挑战性，工艺更为复杂，不是简单的“1+1=2”，还要考虑功能性、亲和力、效价（抗原结合位数量）、抗原特性、抗体大小、Fc结构、链相关等诸多问题。由于双抗需借助人工重组DNA或细胞融合技术，因此分子结构设计成为关键要素，目前全球已有超过40个各具特色的双抗平台。各平台之间的结构设计虽有所差异，但重点都旨在解决轻重链错配，以及同源二聚体含量的问题。

全球双抗平台大体可分为两类：含Fc区（结构类似IgG）、不含Fc区（由IgG单链的Fab区组成）。

图.经典BsAb平台及代表性抗体

来源：frontiers in Immunology

含Fc区平台及特点如下：knobs-into-holes（改变Fc局部空间结构）、SEED（利用互补序列促进异二聚体组装）、DEKK（利用突变形成盐桥）、Orthogonal Fab（利用静电产生相互作用）、ART-Ig（利用静电产生相互作用）、FAST-Ig（利用静电产生相互作用）、DuoBody （控制Fab动态重组交换）、DVD-Ig（对称结构）、FIT-Ig（对称结构），DAF(依赖噬菌体展示技术)、以及Crossmab和 Wuxibody 能解决轻链的错配问题。

不含Fc区的平台有BiTE(使用连接子连接两个ScFv)、DART(含有VL、VH结构域以及卷绕的异二聚体)、TandAbs（四价反平行结构）、Bi-Nanobody（仅含VH结构）。一般非IgG样抗体因不含有Fc区，所以设计相对简单，分子量小具有高渗透性，能渗透肿瘤组织，但弊端在于需要多次给药。

图.代表性BsAb平台及公司

来源：佰傲谷

仅四款上市，临床阶段“库存丰富”

从全球双抗研发格局来看，截至2022年2月21日,Cortellis数据库共收录1061个双抗数据，在研药物785个，涉及公司394家。迄今已上市的只有区区4款，注册数量5个，预注册6个（预注册产品为已提交该药物上市的申请，在等待批准），处于临床三期阶段的18个，临床二期阶段的86个，临床一期阶段的147个，临床前515个，药物发现阶段218个，暂停、终止、撤销的品种共14个，所以大部分双抗迄今都处于临床前和发现的早期阶段（占比67.7%），临床阶段占比23.2%。

表.全球已上市的双抗药物

来源：Coretellis 贝壳社整理

全球上市双抗中，销量TOP1的重磅产品为Emicizumab，所属公司为罗氏全资子公司Chugai harmaceutical，罗氏公布2021年Emicizumab (Hemlibra) 销售额为 30.22亿瑞士法郎（34.14亿美元），较2020年同比增长41.0%。Emicizumab作为全球第三个获批上市的双抗，也是首个非肿瘤领域的双抗药物，能模拟凝血因子Ⅷa，为伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者提供了新的选择。

另一款上榜双抗药物Polatuzumab vedotin，虽然销量远不及Emicizumab，但 同样出自罗氏，是由其收购的公司Genentech研发。数据显示，2021年polatuzumab (Polivy)销售额为 2.47亿瑞士法郎（2.791 亿美元），较2020 年同比增长48%。

值得注意地是，国内目前仅有一款双抗上市——blinatumomab（倍林妥莫），该药由安进和百济神州合作研发，靶点为CD13和CD19，用于治疗 R/R 前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者。2020年12 月 7 日，NMPA 发布批件允许倍林妥莫注射液双抗，之后该品种在中国的商业化将由百济负责，时限为5~7年，期间两家平分利润。据了解，倍林妥莫双抗就是基于安进的BiTE平台开发，也是安进 BiTE 技术平台诞生的首个双抗产品，能通过将肿瘤细胞上的 CD19 蛋白呈递给 T 细胞上特异表达的 CD3蛋白，进而激活免疫系统识别、杀灭肿瘤细胞。2021年该药销售额为4.72亿美元，较2020年同比增长25%。

从治疗领域来看，双抗药物的治疗领域主要分为抗肿瘤（包括血液肿瘤、实体瘤及各类癌症）、自身免疫病及其他疾病三类，其中以抗癌产品居多，近80%的管线集中在癌症领域，其他炎症性疾病以及糖尿病、骨质疏松症、阿尔兹海默症的双抗药物都在积极开发中。

图.全球双抗适应症

来源：中国生物工程杂志

作为未来最有潜力的医药细分赛道，全球各大药企早已躬身入局。罗氏、安进、强生、再生元制药公司、MacroGenics公司、阿斯利康、艾伯维司、Xencor等都是代表性巨头；国内代表性药企有百济神州、信达生物、岸迈生物、康宁杰瑞、普米斯生物、友芝友生、康方生物、复宏汉霖、三生国健、四环医药、石药集团等；还有部分企业如贝达药业（投资时迈药业）、开能健康（投资原启生物）通过参股投资同样有望在国内双抗市场占据一席之地。

图.全球双抗代表性企业

来源：Cortellis

可以看到，在全球创新双抗药的浪潮背景下，制药企业纷纷以各种姿势跑步入场，或自主研发或跨国合作或投资并购。不论怎样，唯有临床数据漂亮，率先脱颖而出的明星产品才能从百亿美元的蓝海红利中分得鲜羹。

参考文献

1、佰傲谷 代表性双抗平台盘点 2021.3.21

2、浩悦研究 医疗健康投资市场重点交易观点 2022.2.13

3、Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application, frontiers in Immunology 2021.5.Volume12

4、全球双特异性抗体药物研发格局分析 中国生物工程杂志 2021.8.26

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