2022年3月3日，迈威生物与君实生物联合宣布，双方合作开发的阿达木单抗注射液（商品名：君迈康）正式获得国家药品监督管理局上市许可批准。君迈康将是国内第7款获批的阿达木单抗药物，获批适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。

阿达木单抗（Adalimumab）是首个重组全人源化肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor，TNFα）单克隆抗体，可特异性地与可溶性人TNF-α结合并阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，从而有效地阻断TNF-α的致炎作用（图1）。除此之外，阿达木单抗还可能通过结合跨膜TNF-α，产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，补体依赖的细胞毒作用，诱导细胞凋亡等效应，清除一部分致病的靶细胞。截至目前，全球范围内阿达木单抗共有十余个适应症获批（表1）。

图1 TNFα化学结构（图源：药融云数据库）

表1 阿达木单抗全球获批适应症

信息来源：[1]&[2]&[3]｜制表：生物探索编辑团队

▼艾伯维—全球先行者

阿达木单抗原研药由制药巨头AbbVie（艾伯维）研发，于2002年首次获得美国食品药品监督管理局批准，2003年在美国上市（商品名：修美乐，Humira）修美乐是全球首个获批上市单抗隆抗体注射液，目前已在全球90多个国家上市，获批适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等17种疾病，其疗效和安全已经得到了广泛验证。

修美乐是艾伯维的重磅产品，自上市以来为艾伯维带来巨额营收，也帮助艾伯维在自身免疫领域拔得头筹，开启了长达十余年的称霸之路。2012年到2020年，修美乐连续霸榜全球处方药销售。虽然2021年位居第二名，但仍为艾伯维贡献了206.96亿美元的业绩。

图2 修美乐近五年全球销售额

信息来源：Evaluate Vantage｜制图：生物探索编辑团队

修美乐专利在美国、中国和欧洲分别于2016年、2017年和2018年到期。艾伯维为了延长专利保护期，相继提交了200余项专利申请。为阻碍竞争对手进入市场，艾伯维采用谈判、诉讼等手段止阿达木单抗生物类似药在美国上市，先后与安进、默沙东、山德士、辉瑞等公司达成和解协议（表2），该类公司的阿达木单抗生物类似药可在2023年的不同时间登陆美国。

表2 与艾伯维签订和解协议的公司

信息来源：[2]｜制表：生物探索编辑团队

尽管多手段并举，但修美乐终将要直面众多生物类似药的挑战，预计2023年以后，艾伯维将面临首批美国类似药竞争，再加上欧盟的十几款类似药以及中国本土类似药的冲击，艾伯维全球销售额或将面临大滑坡。

▼国产仿制加速扩张 瓜分市场

修美乐2010年首次获准进口中国，先后获批用于治疗成年中重度活动性类风湿关节炎、成年重度活动性强直性脊柱炎、成年中重度慢性斑块状银屑病、成年中重度活动性克罗恩病等八个适应症。原研药核心专利已于2016年在中国到期，我国众多企业开始布局阿达木单抗生物类似药，其中百奥泰、海正生物、信达生物、复宏汉霖、正大天晴均有产品获批上市（图3）。

图3 国产阿达木单抗获批情况

信息来源：[1]｜制图：生物探索编辑团队

2019年11月7日，百奥泰生物制药股份有限公司宣布，公司自主开发的阿达木单抗注射液（商品名：格乐立）获得国家药品监督管理局正式批准，用于治疗自身免疫性疾病。截至目前，格乐立已经获批八个适应症，五个成人适应症——类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病和葡萄膜炎，以及三个儿童适应症—儿童斑块状银屑病、关节型幼年特发性关节炎以及儿童克罗恩病，涉及风湿免疫科、皮肤科、消化科、眼科、儿科五大治疗领域。这是国内获批的首个阿达木单抗生物类似药。

百奥泰第二款阿达木单抗药物BAT2506处于临床III期试验阶段（图4）。据百奥泰业绩快报显示，2021年公司实现扭亏为盈，业绩上涨的一个重要因素就是格乐立销售放量。此外，格乐立于2019年首次被纳入医保，2021版国家医保药品目录中，格乐立按乙类药品纳入医保报销，8个适应症全部包括在内。

图4 百奥泰生物制药在研管线（图源：公司官网）

海正药业子公司博锐药业的阿达木单抗注射液（商品名：安健宁）于2019年12月获批，获批适应症为强直性脊柱炎、类风湿关节炎和斑块状银屑病。基于已完成的全面可比性研究，包括药学、临床前以及临床试验（药代动力学、有效性、安全性和免疫原性等比对研究），均与原研药修美乐高度相似。2020年，安健宁为博锐生物公司带来两亿多元营收。

2020年9月，信达生物制药（苏州）有限公司阿达木单抗（商品名：苏立信）获批上市，类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、成年非感染性葡萄膜炎等适应症在随后的三个月内先后获批。苏立信的上市获批标志着信达生物的上市产品拓展到了非肿瘤领域（图5）。

图5 信达生物研发管线（图源：公司官网）

2020年12月，上海复宏汉霖生物制药有限公司阿达木单抗（商品名：汉达远）获批上市，这是复宏汉霖代表性上市产品之一（图6），目前已覆盖四项适应症，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、葡萄膜炎，为中国首个中欧双GMP（《药品生产质量管理规范》）认证生产基地的阿达木单抗生物类似药，同时是唯一一个具有中国银屑病患者III期研究数据的阿达木单抗生物类似药。

2021上半年，汉达远获得销售净利润分成人民币850万元，并实现授权许可收入220万元。2022年2月23日，复宏汉霖与GetzPharma就阿达木单抗汉达远达成商业化授权合作，将在巴基斯坦、菲律宾、越南等11个国家进行阿达木单抗汉达远的商业化。

图6 复宏汉霖上市产品（图源：公司官网）

2022年1月，正大天晴药业集团股份有限公司阿达木单抗（商品名：泰博维）获批上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。据临床Ⅲ期试验结果显示，在活动性强直性脊柱炎的治疗中，泰博维组谷丙转氨酶升高发生率是12.3%，比原研降低了8.6%，这说明泰博维在肝脏安全性方面表现更优。此外，泰博在临床药代动力学、安全性、耐受性和免疫原性方面与修美乐相当。

2022年3月，君实生物/迈威生物的阿达木单抗生物类似药获批上市，君实生物自研的阿达木单抗生物类似药UBP1211的上市申请也已经获得受理，这意味着阿达木单抗市场竞争将进一步加剧。

据弗若斯特沙利文报告，预计2022中国阿达木单抗类似药的销售收入年增长约人民币22亿元，年复合增长率为9.8%，到2030年总体市场规模将达115亿。

图7 2030年我国阿达木单抗类似药市场规模（图源：光大证券）

▼红海中如何突出重围？

除上市的六家药企，华兰基因、山东丹红制药、通化东宝等企业的阿达木单抗生物类似药在临床III期阶段，还有十余家企业处于临床不同阶段，中国阿达木单抗市场已经是一片红海。

表3 国内部分企业阿达木单抗在研情况

信息来源：据公开资料整理｜制表：生物探索编辑团队

首先，适应症扎堆。从审批时间可以看出，各款产品的获批时间较为紧密，适应症基本集中于类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病，虽然临床选择得以丰富，但过于同质化，市场竞争不够有针对性。其次，治疗费用过高。原研药修美乐在2019年底价格降至1290元/支，百奥泰、海正药业价格下调至1150元/支。我国自身免疫领域患者群体比较多，而慢性疾病又需要长期服药维持，即便售价降低，有些药品纳入医保支付，但实际上乙类支付还要看各个省市的具体报销比例，使用患者实际年化费用负担仍旧比较高（表4）。

表4 国内上市阿达木单抗费用对比

信息来源：据公开资料整理｜制表：生物探索编辑团队

阿达木单抗全球发展史已达20年，中国发展也已经十余年，类似药产品疗效已到验证，市场基础也已经被原研药开发与铺垫，后来者要想占有一席之地，就要选择具有潜在多种适应症的核心靶点。我国自身免疫患者群体庞大，高疾病负担、高发病率、临床需求多的适应症或许更有针对性。

参考资料：

[1]https://www.nmpa.gov.cn/

[2]https://www.fda.gov/

[3]https://www.emcdda.europa.eu/

[4]《阿达木单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》

[5]http://cn.innoventbio.com/?ivk_sa=1021577i#/pline

[6]https://www.henlius.com/

[7]光大证券：君实生物—致力于源头创新，探索药物最大可及性

[8]https://www.bio-thera.com/

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