在美国FDA专家委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，简称ODAC）建议不直接批准信达/礼来PD-1信迪利单抗的决议一个多月后，信迪利单抗赴美上市的最终结果出炉。

3月24日，信达生物在港交所发布公告称，收到美国食品药品监督管理局（“FDA”）就信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（“NSCLC”）患者一线治疗的新药上市申请（“BLA”）的完整回覆函。

FDA于回覆函中表示已完成对该项BLA的审查，但未能批准该项申请，与此前2月份召开的肿瘤药物谘询委员会（“ODAC”）会议的结果一致。回覆函中包括一项额外临床研究的建议，建议信迪例单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。本公司正与礼来评估信迪例单抗于美国的下一步行动。

这并不是一个让人意外的结果，因为一般情况下，FDA都会遵照ODAC的投票结果做出判决。

关于ODAC此前不建议批准信达PD-1的理由，主要归结于以下几点：

• （一）Orient-11试验china-only肿瘤能否适用于美国患者？

• （二）在没有与FDA充分的沟通下，使用不符合美国的监管标准。

• （三）不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）。

从先前ODAC公开审议信达PD-1的现场来看，可以看到，FDA对于PD-(L)1的审批标准越来越严。

那么——

现在FDA已批准上市的PD-(L)1情况如何？

排在信达/礼来PD-1后面，准备出海的国产PD-1未来又将命运如何？

01 FDA已批准上市的PD-(L)1

图片来源：国金证券研究

截至目前，FDA 迄今已批准 7 款PD-(L)1产品。分别为：

①默沙东的Keytruda（PD-1）

②BMS的Opdivo（PD-1）

③罗氏的Tecentriq（PD-L1）

④辉瑞&默克的Bavencio（PD-L1）

⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）

⑥赛诺菲&再生元的Libtayo（PD-1）

⑦GSK的Jemperli（PD-1）

图片来源：国金证券研究

海外PD-(L)1覆盖的适应症，其中主要以FDA批准的占多数。

据统计，FDA批准的7款PD-(L)1覆盖的适应症超过85个，其中主要集中在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。

而本次信达/礼来PD-1闯关FDA申报的正是治疗非小细胞肺癌的联合疗法。

因此，即使信达/礼来方面计划用一个“颠覆性定价策略”，希望以价格优势让美国患者获益。FDA方面好像也并不受用样子，强调：“不会考虑药品定价或竞争的监管决策，成本和药品定价不应作为ODAC会议的讨论主题。”

也由此，业内人士普遍认为，闯关FDA的关键之一在于差异化适应症的布局。

02 FDA收紧PD-(L)1类药物审评标准信号

来源：NEJM

如上图，2021年以来，在10项PD-(L)1单抗“悬而未决”的加速批准中，有4项由于响应率低而被自愿撤回。其余6项在2021年4月的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上进行了讨论：三项计划被撤回；一项转换为常规批准，用于更有限的适应症；另外两项正在进行验证性试验和监管审查。

2022年1月28日，再生元/赛诺菲也宣布自愿撤回Libtayo二线治疗化疗后疾病进展或复发的转移性宫颈癌的上市申请（sBLA）。撤回的原因在于两家公司跟FDA沟通后未能就上市后需要开展的确证性临床研究达成一致。该项申请于2021年9月28日获得FDA的优先审评资格，PDUFA日期是2022年1月30日。

如今，信达PD-1被拒绝批准。

……

这一切都被视作为FDA收紧PD-(L)1类药物审评标准信号。

同时，据悉FDA方面表示：开发更好的PD-(L)1的企业，应该直接将药物与已经批准的药物进行比较。

由此，更优疗效也被视为闯关FDA的关键因素。

03 排队出海的国产PD-1

在信达pd-1出海折戟后，2022年FDA关于PD-(L)1的计划还有以上几家（如上表），其中，国产PD-1排队闯关FDA的还有：

（一）君实生物：特瑞普利单抗

2021年10月31日，君实生物宣布，FDA已受理特瑞普利单抗两项鼻咽癌适应症的生物制品许可申请（BLA）并授予优先审评，同时不计划安排咨询委员会会议（ODAC）。优先审评的授予意味着原本10个月的标准审评时间将缩短至6个月，海外上市得以提速。

据悉，其拟定PDUFA目标审评日期为2022年4月。

特瑞普利单抗是全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗。截至目前，美国FDA没有批准过任何肿瘤免疫疗法作为鼻咽癌的治疗选择。

此外，特瑞普利单抗已获美国FDA用于治疗食管癌、黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及软组织肉瘤等4项孤儿药资格认定。

并且，美国FDA还授予特瑞普利单抗2项突破性疗法认定。

（二）康方生物：派安普利单抗

2021年5月，康方生物派安普利单抗向美国FDA提交BLA申请，申请适应症为：三线治疗转移性鼻咽癌。

派安普利单抗是中国首个在FDA的RTOR（实时肿瘤审评）项目下进行BLA的PD-1药物。

此前，基于派安普利在临床研究体现出的良好数据，派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格。

据悉，加入RTOR计划的药物，相较过去快速审评通道、突破性疗法或者孤儿药等方式，批准所需时间将大大缩短，是FDA药物审评最快的通道。

而FDA在RTOR项目下批准的首个肿瘤免疫疗法是默沙东的PD-1免疫治疗药物Keytruda（K药），Keytruda联合Lenvima治疗子宫内膜癌获批时间比预定时间提前3个月。

（三）百济神州：替雷利珠单抗

2021年9月，美国FDA受理了替雷利珠单抗的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。

据悉，早在2021年1月，诺华就与百济神州达成合作与授权协议，诺华获得替雷利珠单抗在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、日本等多个国家的开发、生产和商业化权利，总交易金额达22亿美元，而百济神州获得的首付款就高达6.5亿美元，刷新了彼时中国新药“出海”首付金额的历史记录。

04 全球PD-（L）1销售规模已经突破2000亿

之所以全球PD-(L)1入局者如此之多，主要在于其市场蛋糕太大。

纵观全球PD-(L)1类产品的销售情况，从2014年至今，全球PD-(L)1销售收入从 0.61亿美元增长至约340亿美元（约2162亿元人民币），规模飞速增长。

其中，全球市场上，2021年——

• 默沙东的Keytruda的销售业绩为：171.86亿美元（约1093亿元人民币）；

• BMS的Opdivo的销售业绩为：84.81亿美元（约539亿元人民币）；

• 罗氏的Tecentriq的销售业绩为：40.8亿美元（约259亿元人民币）‘

• 赛诺菲&再生元的Libtayo的销售业绩为：4.58亿美元（约29亿元人民币）。

可以看到，如今，Keytruda已经占据了全球超一半的市场。而PD-(L)1全球竞争格局也已经从默沙东K药和BMS的O药“两家独大”，到如今K药和许多厂家“一超多强”的局面。

而在2021年前获批的国产PD-1中：

• 信达生物信迪利单抗2021年的销售业绩为：约26.59亿元人民币；

• 百济神州替雷利珠单抗2021年在中国的销售业绩为：约16.47亿元人民币；

• 君实生物特瑞普利单抗2021年的销售业绩为：约15亿元人民币；

• 恒瑞医药卡瑞利珠单抗2021年的销售业绩暂时还未披露。

而2021年之后至今国内获批的PD-(L)1还有（因此暂未统计2021年销售数据）：

• 康方生物的派安普利单抗（PD-1）;

• 誉衡药业的赛帕利单抗（PD-1）;

• 康宁杰瑞的恩沃利单抗（PD-L1）;

• 基石药业的舒格利单抗（PD-L1）；

• 复宏汉霖的斯鲁利单抗（PD-1）。

整体来看，照此推算，2021年国产PD-1销售规模仅占全球市场规模十几分之一左右，在加速内卷的情况下，出海是国产PD-(L)1的重要选择。

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