在偶联药物领域，大家比较熟知，研究最充分、商业化最成功的应该是抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADCs），ADC的概念是基于利用单克隆抗体对选定的肿瘤细胞表面抗原的高特异性，并通过附着高效细胞毒素剂以增强抗体的细胞杀伤力。通常而言，将每个抗体分子上连接多个高效细胞毒性化合物分子，以增强其活性，同时保留抗体的良好药代动力学及药效学性质。

ADC药物主要由三部分组成：抗体（具有靶向定位的作用），Linker（将抗体和活性药物链接），载荷（活性药物杀伤肿瘤细胞），该疗法的关键是抗体、Linker和载荷的协同作用。

核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）与ADC药物相似，也是利用抗体或者小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶点，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其它组织造成的损伤。

与ADC药物不同之处是RDC荷载是放射性核素，即可用于诊断也能实现治疗功能。除此之外，RDC在组成上与ADC也略有差异，需要添加螯合毒素的特定官能团结构。当前RDC药物常用的配体包括小分子（如PSMA-617）、抗体等，放射性同位素包括作为示踪剂的⁶⁸Ga、⁶⁴Cu，以及用于治疗的¹⁷⁷Lu，²¹³Bi等。

图1 RDC药物结构

2022年3月24日，诺华宣布其研发的靶向放射性配体疗法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，以前称为¹⁷⁷Lu-PSMA-617）获FDA批准上市，除此之外还向欧洲药品管理局和其他卫生当局提交了Pluvicto 的上市许可。

Pluvicto适用于治疗已经接受过其他抗癌治疗（雄激素）的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，这些患者已接受雄激素受体（AR）通路抑制和紫杉类化疗。其中前列腺癌仅在2020年全球就有超过140万例新病例和375,000例死亡，前列腺癌是112个国家中最常被诊断出的癌症，具有巨大的未满足的临床需求。

2018年诺华以21亿美元收购Endocyte公司，并获得该公司研发的¹⁷⁷Lu-PSMA-617产品。¹⁷⁷Lu-PSMA-617是一种放射性配体治疗剂，其中的活性分子是放射性核素¹⁷⁷Lu，其与表达PSMA的细胞结合后，¹⁷⁷Lu发射的辐射传递到表达PSMA的细胞以及周围细胞，并诱导DNA损伤，从而导致细胞死亡。

图2 Pluvicto的化学结构（1216.06g/mol）

除Pluvicto外，FDA还同时批准了Locametz，这是一种用于制备Ga 68 gozetotide 注射液的试剂盒。放射性标记后，该显像剂可用于通过正电子发射断层扫描 (PET) 扫描识别成年mCRPC患者 PSMA阳性病变。Ga 68标记的Locametz可以识别表达PSMA生物标志物的肿瘤病变，并定位肿瘤可能在体内扩散的位置（例如，在软组织、淋巴结或骨骼中），从而识别适合使用Pluvicto靶向治疗的患者。

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Pluvicto优秀的临床数据

Pluvicto的获批是基于临床3期试验VISION的积极结果，这是一项随机、多中心、开放标签的临床试验，受试者按照2:1的比例分别接受Pluvicto+最佳标准治疗（BSoC）（n=551）或仅BSoC（n=280），评估两种疗法治疗转移性PSMA阳性mCRPC的疗效。入组的患者均接受过促性腺激素释放激素类似物或双侧睾丸切除手术治疗，并且接受至少一种AR通路抑制剂以及1-2种基于紫杉烷类的化疗。

图3 基于影像学的无进展生存期和总体生存期（主要终点图A和B）,首次出现症状性骨骼事件或死亡的时间（次要终点图C）

试验结果显示，接受Pluvicto+BSoC治疗组总生存期（OS）和无进展生存期（rPFS）有统计学意义的改善，中位OS为15.3个月，对照组为11.3个月（图B）。Pluvicto+BSoC治疗组中位rPFS为8.7个月，对照组3.4个月(图A)。在基线可评估疾病的患者中，Pluvicto+BSoC组的客观缓解率（ORR）为30%，对照组为2%。在Pluvicto+BSoC治疗组中第一次出现症状性骨骼事件或死亡的中位时间为11.5个月，而对照组为6.8个月（图C）。

在安全性方面：在接受Pluvicto的患者中最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、口干、恶心、贫血、食欲下降和便秘。≥30%的患者中，从基线开始恶化的最常见实验室异常是淋巴细胞减少，血红蛋白减少、白细胞减少，血小板减少，钙减少和钠减少。Pluvicto治疗可能导致辐射暴漏、骨髓抑制和肾毒性的风险。

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获批的RDC药物

表1 部分获批的RDC药物

当前已经有多款用于治疗或者诊断的RDC药物获批，靶点主要集中在PSMA、SSTR等，用于治疗前列腺癌和神经内分泌瘤。Lutathera（¹⁷⁷Lu-DOTATATE）上市后销售额迅速增长，2018年销售额为1.67亿美元，2019年销售额达到4.41亿美元，同比增长167%。受到新型冠状病毒肺炎影响，2020年Lutathera全年实现净销售额4.45亿美元，同比增长1%，与上一年基本持平，2021年的销售额维持在4.75亿美元，但是Lutathera作为第一款治疗用途的RDC药物，在营收能力上开了个好头，也为后续RDC产品的临床应用铺平了道路。

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RDC药物国内外布局

除了诺华之外，其他公司也在积极布局RDC赛道，多款靶向PSMA的放射性疗法处于研发阶段的POINT Biopharma公司研发的另一款用于mCRPC的靶向放射配体疗法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）当前处于3期临床试验阶段，该疗法采用的PSMA配体与Pluvicto不同。此前的临床试验表明该药物对正常组织的辐射剂量处于安全范围内，对红髓的辐射低有望用于联合治疗。

图4 PNT2002的临床进展

国内远大医药是RDC药物的龙头公司，远大医药引进Telix研发的多款RDC药物，包括用于诊断的TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx和用于治疗的TLX591、TLX250、TLX101在大中华区（包括香港、澳门、台湾）的独家商业化权益。

用于诊断前列腺癌的TLX591-CDx于近期在美国和澳洲获批上市，在巴西获得特别授权，准许正式获批前销售；

用于诊断透明细胞肾细胞癌的TLX250-CDx已获FDA批准突破性疗法并于澳洲完成I期临床研究首例患者给药；

用于治疗胶质母细胞瘤的TLX101已获FDA孤儿药资质认定；

用于治疗前列腺癌的TLX591已于澳洲获批开展III期临床研究。

多款RDC药物在中国的注册工作也在积极的推进中，其中TLX591-CDx预计将于 2022 年第一季度向国家药品监督管理局递交临床研究申请(IND)。

2021年12月27日，远大医药宣布与德国ITM Isotope Technologies Munich SE公司达成产品战略合作，支付不超过5.2亿欧元的授权签约费及里程碑款项以获得ITM公司开发的用于诊断胃肠胰腺神经内分泌瘤的 TOCscan®（68Ga-Edotreotide），用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤的ITM-11（n.c.a.177Lu-Edotreotide）以及用于治疗恶性肿瘤骨转移的ITM-41（n.c.a.177Lu-Zoledronate）在内的3款RDC产品在大中华区（中国大陆、香港、澳门、台湾）的独家开发、生产及商业化权益，进一步扩充了公司的RDC产品管线。

图5 远大医药RDC药物布局以及研发进度

总之：前列腺癌仅在2020年全球就有超过140万例新病例和375,000例死亡，前列腺癌是112个国家中最常被诊断出的癌症，具有巨大的未满足的临床需求。优异的临床数据和巨大未满足的临床需求驱动下，Pluvicto会有巨大的市场潜力。去年6月4日国家原子能机构联合国家药品监督管理局等8部门正式发布了《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，核医药行业将迎来长期利好， RDC药物在当前国内具有稀缺性，在临床需求、稀缺性和政策驱动这些因素影响下，未来RDC药物有机会成为热点赛道。

参考资料：

Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.

华创证券，创新药周报

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