文丨Linan

在肺癌的突变靶点中，ALK基因融合突变占5%，由于发病率相对低，它也被业界称之为“钻石突变”。随着越来越多ALK靶向药物的出现，该疾病已经可以达到长期生存“慢性病”状态。不过，现有药物在治疗过程中又不可避免的发生耐药、脑转移等各种情况，患者仍有尚未满足的治疗需求。

目前国内ALK通路的治疗现状是怎样的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib）国内获批，作为ALK-TKI的又一“强势选手”，该药上市后将给国内患者带来哪些临床获益？未来ALK-TKI赛道将迎来哪些变化？靶向药物扎堆，国内药企开发应该如何避免同质化......本文特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授为大家一一揭晓。

周彩存教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任

一

布格替尼国内获批

国内ALK-TKI新增强势选手

据国家癌症中心统计，2015年我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。

虽然ALK突变在NSCLC中发病率低，但由于我国人口基数大，ALK+NSCLC每年新发病例数也接近35000例。其中，年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率近20%。

2022年3月25日，武田中国宣布，旗下肺癌领域创新药物安伯瑞^®（布格替尼片）正式获得国家药监局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

截至目前，国内共有5款ALK抑制剂获批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，恩莎替尼，以及刚刚获批的全新ALK抑制剂布格替尼。

肺癌领域靶向药物越来越多，各种药物的出现“乱花渐入迷人眼”。尤其是对于ALK突变患者，众多的ALK-TKI上市为患者带来了长生存的获益，不过也还存在一些待解决的问题。

据周彩存教授介绍，尽管一代ALK抑制剂展现出比化疗更好的疗效，患者预后改善，延长了无进展生存时间（PFS），不过，该药在后续使用过程中不可避免的发生耐药的情况、消化道副作用较大。

而且，一代药物最大的问题是不能透过血脑屏障。数据显示，30%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。当肿瘤转移到脑部，通常预示着病情已经发展到晚期，很多患者的生存期短。

如今新的二代ALK抑制剂的出现，大大延长了患者的生存期，帮助ALK基因突变的肺癌患者跨过五年生存大关。这类药物不仅远超传统化疗，同时也不输大热的免疫新药疗法。

二

全新ALK-TKI抑制剂

综合实力不俗

2011年，第一代ALK抑制剂克唑替尼上市，开启ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗的时代。此后，靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗药物之一。随着多种二代ALK抑制剂的问世，同初代药物相比呈现出三大特征：一是治疗的安全性更高；其次，二代药物已经能够透过血脑屏障；三是克唑替尼治疗失败后能克服它的耐药性。

在众多二代ALK-TKI里，布格替尼综合实力并不俗。在国内ALK阳性非小细胞型肺癌治疗方面，布格替尼有望成为目前的一线主流药物。

公开资料显示，布格替尼主要作用于ALK融合突变，其独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构加强了与ALK蛋白的结合力，增强了药物活性，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件，同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。基于未被满足的临床需求，武田的布格替尼在国内获批，无疑给更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来生命新希望。

根据国际多中心Ⅲ期临床研究ALTA-1L结果显示，对于接受布格替尼治疗的患者，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组克唑替尼中位PFS11.1个月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者评估中位PFS达到30.8个月vs对照组9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。

布格替尼针对脑转移治疗数据非常突出，ALTA-1L结果显示对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率（ORR）为78％，对照组26%；对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组9.2个月。布格替尼延长基线伴脑转移患者无进展生存，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组5.6个月（HR=0.25，P＜0.0001），相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。

布格替尼一线治疗基线脑转移患者的4年OS率71%，降低死亡风险57%（对照组4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同时使用布格替尼的不良反应多为轻度，长期使用安全性可耐受。

基于疗效与安全性的保障，布格替尼是首个经临床研究证实，在改善或维持患者生活质量上与对照组相比有显著差异的ALK抑制剂，帮助更多患者实现生存时间和生活质量的双重获益。

此外，周彩存教授介绍，临床数据显示，在克唑替尼失败后，再使用二代产品的情况下，布格替尼的疗效相对更为出色。 “无论从中位无进展生存时间（PFS）来讲，无论90毫克组还是180毫克组，它的PFS都是最长的，PFS可以达到/超越一线使用克唑替尼疗效。所以第二代靶向药中，在克唑替尼失败以后，我觉得应该首选布格替尼。”周彩存教授表示。

同时，现有数据也表明，在阿来替尼等二代ALK-TKI出现耐药后，使用布格替尼的患者，依然能够看到不俗的疗效。

作为一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美国获批上市，用于克唑替尼治疗后疾病进展或克唑替尼不耐受的晚期ALK阳性NSCLC患者。2020年5月，FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者，其适应症进一步扩展。目前，该药已在全球40多个国家及地区获得批准，并获得FDA突破性治疗药物认证和孤儿药认证。

布格替尼由于疗效优异，且较目前市面上二代产品更有优势，并且与三代产品比较也依然不逊色。

另据了解，因在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面疗效显著，布格替尼已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并列入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》。而在此次国内正式获批上市前，布格替尼就在国内试点落地。2021年8月8日，布格替尼获得海南省药监局批准，作为患者临床急需用药正式在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地。

三

二代ALK-TKI仍是主流

专家呼吁国内药物研发加强创新合作

随着二代ALK-TKI不断涌现，且综合疗效优于一代产品，市场上的主流ALK抑制剂逐渐被二代产品占据。越来越多的二代产品获批，又陆续进入医保目录，当前国内这一领域主要用于一线治疗的药物也是二代ALK-TKI。

经新浪医药梳理，在武田的布格替尼上市前，国内已上市的ALK-TKI已经全部进入医保目录。周彩存教授表示，后续随着布格替尼上市后进入一线市场，并拿到医保的入场券，预计国内外在该领域的诊疗差距会再进一步缩小。随着临床使用量增大后，也利于ALK-TKI药物后续的临床数据参照和改良开发。

目前国内正进行ALK抑制剂产品研发的制药企业还有齐鲁制药、复创医药、正大天晴、泽璟生物等。然而对比之下，国内药企在这一领域相对“内卷”。国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌开发主要集中在二代的Me too药物，即色瑞替尼。

对此，周彩存教授认为，尽管Me too药物研发成本低，但是利润空间基本上也没有多少，药企之间相互竞争，实际上不利于这个领域的发展。他呼吁药企应该和专家一起寻找二代、三代耐药机制，找到相应的靶点，研发出更好的服务于临床的第四代，或者是第五代ALK抑制剂。周彩存教授表示，不管是外资企业还是内资企业，都应该加强与研究团队、转化研究机构等合作，竭力满足临床未被满足的需求。

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