免疫疗法通过激活免疫细胞的抗癌能力，革新了癌症的治疗方式。由于肿瘤微环境对患者的治疗结局有重大影响，发现肿瘤细胞通过哪些基因改变局部微环境是开发新抗癌疗法的关键之一。近日，纽约西奈山伊坎医学院的研究人员将原位CRISPR筛选与空间转录组学结合，发现了控制肺癌生长，对免疫疗法的应答，已经调节肿瘤微环境的基因，这项研究发表在著名学术期刊《细胞》上。研究人员表示，这一技术将大幅增强发现新靶点的能力，有望带来更好的抗癌疗法。

CRISPR筛选通过系统性敲除细胞中的单个基因，已经在帮助科学家理解基因对细胞内在生理过程的调节方面做出突出的贡献。然而，这一技术在发现基因的细胞外功能，尤其是在组织环境中对其它细胞的作用方面，仍然有待改进。

西奈山伊坎医学院的研究团队在这项研究中使用称为Perturb-map的CRISPR筛选技术，在小鼠肺癌模型中同时敲除几十种不同的基因，然后利用组织学和空间转录组学技术，分析它们对肿瘤生长、组织病理学、免疫环境构成等疾病特征的影响。

研究发现，在敲除Tgfbr2的肿瘤中，肿瘤微环境转化成为排斥T细胞的状态，同时成纤维细胞的TGFβ表达上升。这意味着癌细胞中TGFβ受体的丢失会提高TGFβ的生物利用度，增强它们在肿瘤微环境中的免疫抑制效果。而敲除Socs1基因则起到相反的效果，导致肿瘤被大量T细胞浸润。

▲这一研究图示（图片来源：参考资料[1]）

“Perturb-map让我们能够以前所未有的规模，发现控制肿瘤微环境的特定基因。它们包括负责募集或重编程细胞，防止免疫系统消灭肿瘤的基因。”研究的共同作者之一，西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所主任Miriam Merad博士说，“这将大幅度增强我们发现新靶点，开发更好抗癌疗法的能力，对患者来说十分重要。

参考资料：

[1] Novel CRISPR imaging technology reveals genes controlling tumor immunity. Retrieved April 7, 2022, from https://medicalxpress.com/news/2022-03-crispr-imaging-technology-reveals-genes.html

[2] Dhainaut et al., (2022). Spatial CRISPR genomics identifies regulators of the tumor microenvironment. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.015

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