摘要：4月28日，国内首款第三代ALK抑制剂获批上市。

4月28日，辉瑞的ALK抑制剂洛拉替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗ALK 阳性晚期NSCLC。这也是国内首款获批的第三代ALK 抑制剂。

翻开硬币的另一面，国内此前已获批5款一/二代ALK抑制剂。风雨如晦，等待6款ALK抑制剂的将是各自不同的命运。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因是一种与肿瘤密切相关的酪氨酸激酶，可被易位或突变激活，出现异常表达如基因突变、重排及扩增等，激活体内的细胞信号传导通路，导致肿瘤的生长、分化和迁移。ALK突变患者约占NSCLC 患者的5-7%。

非小细胞肺癌（NSCLC）包含除小细胞肺癌（SCLC）外的所有类型的肺上皮癌，约占肺癌总量的85%。非小细胞肺癌最常见的类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。根据弗若斯特沙利文，中国肺癌新发病例数呈稳步增长趋势。从2015 年到 2019年间，中国 NSCLC新发病例数从 66.9万增加到 76.1万，复合年增长率为3.3％。

整体来说，ALK突变是NSCLC患者中较为少见的一类细胞亚型，但由于NSCLC患者人群基数大，因此ALK抑制剂仍具有广泛的未满足临床需求和市场潜力。

图1：肺癌分类及风险因素

一/二/三代ALK抑制剂的区别

ALK抑制剂不断更迭的主要原因在于耐药性问题。一代ALK抑制剂为克唑替尼，克唑替尼耐药约有60%是由药代动力学问题所引起的，是由于药物暴露浓度不够引起的进展，这部分耐药可通过增加用药量来改善疗效。因此临床上在进展后持续使用克唑替尼仍可能有较长时间的获益。

二代ALK抑制剂包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼，二代ALK抑制剂的耐药机制则主要是与ALK通路及相关旁路的有关，三代ALK耐药机制也是如此。布格替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变，获批用于克唑替尼耐药的二线治疗。

二/三代ALK抑制剂耐药的原因均在于激酶域突变，因此癌症患者ALK二代药物耐药后，如没有三代ALK抑制剂能克服的激酶域突变，就难以获益于三代抑制剂的使用。所以二代ALK抑制剂耐药后，需进行病理组织或血液活检以查明耐药原因，进而对症下药。

此次获批的洛拉替尼（lorlatinib）为三代ALK抑制剂，是ROS1 和 ALK受体酪氨酸激酶的一种口服大环三磷酸腺苷竞争性小分子抑制剂。在临床前研究中，对ROS1 或 ALK重排，在克唑替尼耐药的ROS1 突变以及克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼耐药的ALK 获得性突变中，洛拉替尼显示出强效和选择性抑制活性，并能够穿透血脑屏障。

洛拉替尼2018 年在美国和日本获批上市，2019年在欧洲获批。在美国，洛拉替尼获批用于一线治疗ALK 阳性转移性非小细胞肺癌成人患者；在欧盟，洛拉替尼获批单药用于接受艾乐替尼或色瑞替尼作为首个ALK-TKI 疗法、或接受克唑替尼及至少一种其他ALK-TKI 治疗后病情进展的ALK 阳性晚期非小细胞肺癌成人患者。

ALK抑制剂院内市场分析

第一代ALK抑制剂

克唑替尼2013年在中国上市销售，目前生产厂家只有辉瑞一家原研企业。根据PDB国内样本医院市场数据，上市以来克唑替尼保持了平稳较快增长，2018年稍有下降，原因在于同年克唑替尼的两个适应症均通过医保谈判纳入国家医保目录。纳入医保后的第二年，克唑替尼“以价换量”效果明显，销售额达到了3.8亿元，同比增长439.4%。克唑替尼销售额的快速增长离不开医保降价带来的患者增量，另一方面也体现出辉瑞的快速调整和市场营销能力。

图2：克唑替尼历年销售增长分析

第二代ALK抑制剂

塞瑞替尼和阿来替尼同为二代抑制剂，同年在国内获批上市。然而，由于塞瑞替尼的临床疗效不如阿来替尼，院内销售也走出了两个不同的天地。阿来替尼自2018年获批以来，销售额一路“高歌猛进”，2020年甚至达到了47倍的同比增长。截至2021年，阿来替尼样本医院销售额为5.5亿元，超过一代ALK抑制剂，成为当之无愧的ALK销售冠军。

相比之下，塞瑞替尼2021年销售额仅0.66亿元，同比负增长5.75%。阿来替尼原研厂家为罗氏制药，塞瑞替尼为诺华制药。

图3：塞瑞替尼历年销售增长分析

图4：阿来替尼历年销售增长分析

恩沙替尼2020年年底获批上市，2021年样本医院销售额为500万元，暂不能与先行者相比。布格替尼今年3月份获批上市，原研厂家为武田制药。总的来看，已产生销售数据的4款ALK抑制剂中，二代阿来替尼发展势头最猛，一代克唑替尼紧随其后；塞瑞替尼明显落后，恩沙替尼有待观望。

前有力有不逮的同行者塞瑞替尼，后有迭代升级的三代“小弟”洛拉替尼，布格替尼能否打开市场，赢得一席之地？洛拉替尼又能否将自身的差异化优势，转变为实实在在的市场优势？医药地理将持续关注。

可以确定的是，布格替尼此次获批，将为ALK突变的NSCLC患者提供更多治疗选择和临床获益，相信随着研究工作的不断深入，ALK抑制剂将为肿瘤的治疗带来更多新希望和新方法。

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