作者：白露

恶性黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的肿瘤，其恶性程度高，是第三大常见的皮肤癌，并被认为是皮肤癌相关死亡的主要原因。局部和远端转移性黑色素瘤（分别为III期和IV期）的预后各不相同，但通常很差，III期的5年生存率为13%~69%，IV期低至6%。

随着免疫治疗的兴起，特别是免疫检查点抑制剂的应用，晚期黑色素瘤患者的生存期显著延长。未来以免疫检查点抑制剂为基础的治疗模式将逐渐改善恶性黑色素瘤患者的生存。

4月27日，Nature Reviews Drug Discovery上发布的一篇文章，从当前疗法、新兴疗法和市场指标三个维度对恶性黑色素瘤市场进行了分析：免疫检查点将持续占据主导地位，联合疗法逐渐增加。

当前疗法

在过去10年中，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂、小分子BRAF和MEK抑制剂，以及包含这些类别药物的联合方案革新了恶性黑色素瘤的治疗。

约40%~50%的恶性黑色素瘤患者表达BRAFV600激活突变。3种BRAF/MEK抑制剂联合疗法已被批准用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。它们分别是：维莫非尼+考比替尼（Zelboraf+Cotellic；罗氏/基因泰克/日本中外制药）；达拉非尼+曲美替尼（Tafinlar+Mekinist；诺华）；恩可非尼+比尼替尼（Braftovi+Mektovi；辉瑞）。相比于单剂BRAF抑制剂，它们将被优先使用。其中，达拉非尼+曲美替尼也被批准用于BRAFV600突变阳性的淋巴结受累患者（局部晚期或III期疾病）完全切除后的辅助治疗。这是唯一被批准作为辅助治疗的BRAF/MEK抑制剂组合。

PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Opdivo；百时美施贵宝）和帕博利珠单抗（Keytruda；默沙东）在各种癌症的治疗模式中确立了牢固的地位。它们的适应症标签宽泛，涵盖了不可切除的转移性癌症的治疗，以及淋巴结受累并接受了完全切除的患者的辅助治疗。2021年12月，FDA进一步扩大了帕博利珠单抗的标签范围，将完全切除的具有很高疾病复发风险的IIB-C期患者包括在内；纳武利尤单抗正在同一条件下进行III期临床试验。

双重免疫检查点阻断，如PD-1抑制剂纳武利尤单抗和 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗（Yervoy；百时美施贵宝）也被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。这种联合疗法显示出前所未有的6年中位总生存期（OS），而不到十年前的生存期仅为6−9个月。2022年3月，FDA批准了一种靶向LAG-3和PD-1的新型first-in-class免疫检查点抑制剂组合Opdualag（百时美施贵宝），它是纳武利尤单抗+relatlimab固定剂量组合，用于治疗不可切除的转移性恶性黑色素瘤。在其III期试验RELATIVITY-047中，与纳武利尤单抗单药疗法相比，该联合疗法的中位无进展生存期（PFS）增加了一倍多，并显示出与纳武利尤单抗相似的安全性。Opdualag也正在被评估作为III-IV期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗（RELATIVITY-098）。

包含PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq；罗氏/基因泰克/日本中外制药）、BRAF抑制剂维莫非尼和MEK抑制剂考比替尼的三联疗法，为晚期BRAFV600突变阳性患者提供了另一种一线治疗方案。尽管三联疗法的中位PFS和应答持续时间比BRAF/MEK二联疗法更长，但它缺乏成熟的OS数据，并且具有更高的毒性。另一个由PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）和BRAF/MEK抑制剂（恩可非尼/ 比尼替尼）组成的三联疗法正在III期 STARBOARD试验中被评估作为晚期黑色素瘤的一线治疗。

Talimogene laherparepvec（Imlygic；安进）是一种溶瘤病毒病灶内局部疗法，具有持久的抗肿瘤活性。它被批准用于治疗初次手术后出现不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的复发患者。

新兴疗法

恶性黑色素瘤在研管线主要为包含现有疗法（如PD-1抑制剂）及新型疗法的组合疗法。具体可参照下表。

表1 | 部分皮肤恶性黑色素瘤在研疗法

注：HDAC=histone deacetylase; IDO=indoleamine 2,3-dioxygenase; TLR9=toll-like receptor 9 （来源：Nature Reviews Drug Discovery）

仑伐替尼（Lenvima；Eisai）是多种酪氨酸激酶抑制剂，其与帕博利珠单抗联合正在一项III期试验（LEAP-003）中被研究作为不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。该疗法还在LEAP-004 II期试验中，被评估用于接受抗PD-1/PD-L1治疗后进展的患者，中位OS为14个月。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂HBI-8000，即西达本胺（Hiyasta；HUYABIO）联合纳武利尤单抗的口服疗法正在进行III期临床试验，用于先前未接受免疫检查点抑制治疗的晚期恶性黑色素瘤患者。西达本胺是深圳微芯生物自主研发的具有全新化学结构且获全球专利授权的亚型选择性HDAC抑制剂，于2014年12月在中国获批用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。

处于III期临床试验阶段的还有两种病灶内疗法。第一种是TLR9激动剂vidutolimod（Checkmate Pharmaceuticals），它以生物病毒样颗粒的形式被递送，可激活先天免疫系统。该药物正在被研究与纳武利尤单抗联用，作为晚期黑色素瘤的一线治疗药物（CMP-001-011），并已获得FDA的快速通道资格。第二种是daromun（Nidlegy，Philogen），这是一种双重免疫细胞因子组合，包括L19-IL2（darleukin）和L19-TNF（fibromum），靶向纤连蛋白的EDB结构域。Daromun正在被评估作为IIIB–C期黑色素瘤的新辅助疗法。

一些治疗性疫苗也正在进行恶性黑色素瘤的临床试验，它们都与PD-1抑制剂联合使用进行评估。其中最为领先的是IO102-IO103（IO Biotech），这是一种基于肽的疫苗，旨在靶向2,3-dioxygenase（IDO）和PD-L1。在III期试验IOB-013/KN-D18中，IO102-IO103联合帕博利珠单抗正在被评估作为未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤一线疗法。其他治疗性疫苗是基于mRNA的，正在进行II期试验。BNT111（BioNTech）由一组固定的4种mRNA编码的肿瘤相关抗原组成，目前正在被评估与cemiplimab (Libtayo; 赛诺菲/再生元）联用，治疗 PD-1复发或难治性不可切除或转移性黑色素瘤。BioNTech（与基因泰克合作）有另一种基于mRNA的恶性黑色素瘤候选疫苗BNT122（autogene cevumeran），一种新抗原和患者特异性疗法。Moderna和默沙东还联合开发了一种新抗原特异性基于mRNA的个性化疫苗mRNA-4157，与帕博利珠单抗联合使用。

过继性细胞疗法用于不可切除或转移性恶性黑色素瘤还处于早期临床开发阶段。Lifileucel（Iovance Biotherapeutics）和ITIL-168（Instal Bio）是自体肿瘤浸润淋巴（TIL）细胞疗法，正在多队列II期试验中进行研究。其中，Lifileucel处于两项试验中：针对接受过PD-1治疗患者的试验（C-144-01）和针对未接受PD-1治疗患者的试验，包括与帕博利珠单抗联用的评估（IOV-COM-202）。Lifileucel基于C-144-01试验的数据，获得了FDA的再生医学先进疗法资格认定。ITIL-168在接受过PD-1治疗的患者中作为单药疗法进行评估 (DELTA-1)，并获得FDA孤儿药认证。

诺华正在开发靶向PD-1和LAG-3的联合疗法，即spartalizumab+LAG525。其正处于II期试验PLATforM中，被评估用于先前治疗过的不可切除或转移性黑色素瘤。

Tebentafusp（Kimmtrak；Immunocore）是一种靶向gp100并与CD3抗体片段融合的双特异性可溶性高亲和力T细胞受体（TCR）疗法 。在恶性黑色素瘤的Ib/II期试验中，该药物与阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Imfinzi）和/或CTLA-4抑制剂替西木单抗联用。Tebentafusp于2022年1月成为第一个获得FDA批准的治疗葡萄膜黑色素瘤的TCR疗法。

市场指标

2021年，恶性黑色素瘤疗法在主要市场的销售额为47亿美元，其中大部分（72%）由免疫检查点抑制剂持有：纳武利尤单抗（14亿美元）、帕博利珠单抗（13亿美元）和伊匹木单抗（7.3亿美元）。鉴于获批疗法的使用增加（包括标签扩展）以及新药的批准，恶性黑色素瘤市场预计将以每年5%的速度增长，到2030年将达到72亿美元（下图）。

图1 | 皮肤恶性黑色素瘤关键疗法主要市场的估算销售额（按药物类别）。2021年（左）和2030年（右），美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本7个主要市场的销售额。

预计在2021至2030年，检查点抑制剂将继续占据主导地位，到2030年将占据74%的市场份额。最近批准的抗LAG-3/PD-1联合疗法Opdualag预计将成为最畅销的疗法（23亿美元），其次是帕博利珠单抗（13亿美元）和纳武利尤单抗（12亿美元）。尽管Opdualag无长期OS数据，但其与纳武利尤单抗+伊匹木单抗相比可观的疗效（就PFS而言）以及更小的副作用将促进该疗法的使用，从而推动销售。

在2021至2030年间，联合疗法在恶性黑色素瘤市场将逐渐增加。预计到2030年，联合疗法将占据约58%的份额（42亿美元）。BRAF/MEK抑制剂组合预计占总市场的15%；恩可非尼+比尼替尼将成为2030年商业上最成功BRAF/MEK疗法（7.06亿美元）。含有PD-1/PD-L1和BRAF/MEK抑制剂的三联疗法由于其高毒性、高成本以及与其他组合疗法的竞争，预计难以获得市场份额。

2021至2030年，其他值得关注的入市玩家包括first-in-class的TIL疗法lifileucel，预计2030年将获得5.09亿美元的收入。HDAC抑制剂HBI-8000和基于肽的疫苗IO102-IO103预计产生的市场影响较小，每种疫苗的获益都不到1亿美元，这主要是早期入市的联合疗法的竞争导致的。

参考资料：

Liseth M. Parra & Rachel M. Webster. The malignant melanoma market. Nature Reviews Drug Discovery. 2022.

声明：本文系药方舟转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容！