文 | Linan

新冠肺炎疫情爆发于2020年初，至今仍未完全消失。新冠病毒不断变异，其中奥密克戎已经成为了当前全球主要流行病株。

两年多的时间里，自首款被称为“人民的希望”瑞德西韦开始，陆陆续续有一些新冠治疗药物出现在大众视野，但随着新冠病毒不断地变异与进化，也让治疗变得更加复杂化。人们对于新冠“特效药”的期待一直未曾改变。

01新冠药物研发现状：与变异毒株竞速

据国泰君安证券统计，截至2022年3月28日，全球获批的新冠治疗性药物达10余款。主要以大分子生物药中和抗体和小分子口服药物为主。

其中，中和抗体在欧美国使用较广，治疗费用高，现阶段美国新冠中和抗体的定价普遍为2000美元/疗程以上。由于中和抗体需要注射，口服小分子药凭借给药便捷、成本低等优势备受市场关注。

然而，最不得不面对的是，中和抗体主要靶向S蛋白发挥功能，而Omicron毒株产生的突变主要位于S蛋白，中和抗体的治疗产生逃逸。今年以来，礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的中和抗体产品都因对突变株无效而被停用或限制地区使用，给未来的治疗带来了许多不确定性。

新冠口服抗病毒药则一般针对病毒酶结构（RdRp、3CLpro、PLpro等）发挥功能，该位置产生突变的概率较低，因此新冠口服药受新冠病毒突变影响较小。多款新冠口服药均在体外表现出对Omicron毒株的抑制活性。

因此，小分子新冠口服药成为当前迎战奥密克戎最寄予厚望的药物。截至目前，全球有四款抗新冠口服药获批上市/紧急使用授权。国内仅有辉瑞的Paxlovid获批上市，且被纳入医保并在国内用于临床一线。此外，君实生物、真实生物、开拓药业等旗下三款国产新冠口服药临床进展最快。

宏观来看，目前获批上市的中和抗体、新冠口服药等大部分药物还是主要针对轻症患者，以及阻止轻症向重症转化。对于轻症患者来说，可以选择的治疗方案也有许多。但是，对于中重症新冠肺炎患者，仍然缺乏有效治疗手段，是临床亟需攻克的难题。

02降低新冠中重症和死亡率，防控重中之重

2021年11月24日，南非首次向WHO报告了Omicron变异株感染病例。此后，短短10周内Omicron变异株感染了约9000万人，超过2020年全年的COVID-19报告病例数，其传播速度比原始株提高10倍。在2个月内，其原始毒株（21K，BA.1）就逐渐取代Delta成为全球主要流行株，引起全球关注。

Omicron也有一系列子变体，其中BA.2已经在全球至少68个国家占据主要流行地位，而与此同时，BA.4、BA.5已经成为了南非的主要变体。

整体来看，Omicron变异株感染病例大多为无症状或轻型病例，有朝流感化发展的趋势，但是由于其传染性强，对于高危人群的危害性依然不可小觑。

来自国际权威医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）最新的研究显示：在马萨诸塞州，新冠病毒变异株奥密克戎造成的超额死亡人数比德尔塔更多。而且所用时间更短：奥密克戎持续8周，德尔塔持续了23周。

当前我国的主要流行毒株是奥密克戎BA.2亚型，这一毒株传播速度快、隐匿性强，引发吉林、上海、香港等地出现了规模性疫情。

2022年5月22日，张文宏教授在一场学术交流中发表了对我国新冠肺炎最新研判。报告指出，随着疫情形势变化，奥密克戎已经成为了我国当前防控最大的挑战。奥密克戎繁殖数（R0）为9.5，由于奥密克戎的中和效价因为病毒的变异而出现了一定程度的逃逸，这使得已有的抗体治疗和疫苗发生大幅效果的降低。

报告指出，脆弱人群是奥密克戎暴发以来的最大挑战。奥密克戎会诱发一定程度的炎症反应，但是程度要弱于流感。但如果病人年龄比较大，且基础疾病比较重，这种炎症反应有可能就是致死性的。

新冠肺炎疫情发生至今，尽管有核酸检测、新冠疫苗、治疗药物等防控手段，但是面对短期内可能不会消失的新冠病毒，降低新冠中重症和死亡率的任务预计仍然是当前防控中的重中之中。

03AI辅助筛选，部分候选药物浮现

据权威学术机构数据，尽管多数COVID-19患者仅出现轻中度症状，但15-20%的患者仍会出现由大量细胞因子产生而引起的过度炎症，即“细胞因子风暴”，并最终导致肺泡损伤及呼吸衰竭。

一旦患者出现细胞因子风暴，通常需要使用呼吸机。解决患者细胞因子风暴是治疗重症新冠肺炎的有效手段之一，主要有抗细胞因子抗体或抗细胞因子受体抗体，这部分的药物屈指可数。

在细胞因子疗法中，此前仅有礼来/ Incyte的JAK抑制剂Baricitinib（巴瑞替尼）和罗氏的抗炎药Tocilizumab获得美国FDA的紧急使用授权，Humanigen的Lenzilumab提交了NDA，天境生物的Plonmarlimab，Kiniksa的Mavrilimumab、舒泰神的BDB-001在临床试验中。今年5月11日，巴瑞替尼获得FDA的正式批准，用于补充氧气、机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）的住院新冠成年患者治疗。此外，巴瑞替尼还获得世界卫生组织（WHO）最新更新的新冠治疗指南的推荐，用于治疗有肺炎和缺氧表现的重症患者。

此外，值得关注的是，在寻找中重症新冠治疗药物的路上，华盛顿大学福瑞德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)团队也取得了一些前沿的研究成果。

该研究团队发现SARS-CoV-2刺突蛋白N端可促进免疫细胞中细胞因子的释放，早在去年9月，哈金森癌症研究中心的研究人员借助AI筛选，发现这一过程与JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等激酶相关，进一步地筛选出多激酶抑制剂Ponatinib可以抑制这一炎症风暴的发生过程，Ponitinib的一个主要靶点即Bcr-Abl。

在此之前也有BCR-ABL抑制剂治疗新冠药物的相关研究。例如：2020年6月，荷兰科学家在预印本期刊BioRxiv上发表文章，发现Bcr-Abl抑制剂Imatinib、Ponatinib可以μM级别亲和力结合RBD，为其应对新冠炎症风暴的作用机制提供了另一种解释；2021年2月，荷兰科学家在Blood Advances期刊上发表了一篇关于血液瘤激酶抑制剂对于新冠免疫调控的综述文章，指出了JAK抑制剂、BCR-ABL抑制剂调控炎症风暴的机制和潜在治疗价值。

Ponatinib是武田制药研发生产的一款新型的口服活性多靶点TKI，既往已获批慢性粒细胞白血病适应症。靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL阳性的白血病中得到疗效验证。

不过，公开信息显示，彼时武田Ponatinib供应不足，并未有额外剂量开展治疗COVID-19的临床试验。值得注意的是Ponatinib并非是Gujral团队筛选出的唯一潜在药物。

就在不久前，2022年5月18日，哈金森癌症研究中心的一项临床前研究显示Ponatinib的同靶点药物奥雷巴替尼（耐立克®，olverembatinib）可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）诱导的人外周血单核细胞（PBMCs）中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潜力。

该研究成功发表在欧洲分子生物学组织旗下顶级期刊《EMBO Molecular Medicine》上，此次研究证实SARS-CoV-2-Omicron变异种NTD（Omicron-NTD）同样可以显著刺激PBMCs中释放的多种细胞因子，包括IL-1β、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF-α）等。相较巴瑞替尼和Ponatinib，奥雷巴替尼显示了对于Omicron-NTD介导的细胞因子释放更为强效的抑制作用。而巴瑞替尼本身已获得在重症新冠治疗的双重认证，一方面从紧急授权使用到FDA的正式批准，另一方面还获得WHO最新指南推荐。这也让外界对奥雷巴替尼治疗潜力有了更多的期待。

奥雷巴替尼是亚盛医药原创1类新药，具全球“best-in-class”潜力，已在中国获批上市，用于治疗任何TKI耐药，并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。

该研究结论仅是临床前研究，具体疗效如何还需要推进到临床试验中来看。不过，利用AI来筛选候选药物，已经减少了药企试错成本。奥密克戎还在全球肆虐，若药企将已上市的药推进临床试验，相对于那些全新候选药物来说，无疑更占有一定的优势。

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