6月2日，CDE公示拟将益方生物科技的D-1553片纳入突破性治疗，用于既往接受抗PD-(L)1 治疗和/或化疗后出现疾病进展，并经检测确认存在 KRAS G12C 突变且无其它驱动基因突变或重排（如 EGFR，ALK 和 ROS1）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

D-1553是益方生物自主研发的KRAS G12C突变的口服抑制剂，在临床前研究中显示出优异的选择性及肿瘤抑制效果。

据Insight数据库显示，从全球范围来看， D-1553已针对非小细胞肺癌、结直肠癌等适应症启动了多项临床试验。在国内，D-1553于2021年1月首次启动临床，成为国内首款自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂；此后，于2021年4月首次公示临床。

D-1553 国内项目进展

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

在 2022 AACR 年会上，益方生物首次公布了 D-1553 在癌症患者中的临床数据。

在一项针对携带 KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心 I 期研究中 ， D-1553 在 22 例患者中耐受性良好 ，没有观察到任何剂量限制性毒性。在21 例可评估的患者中，观察到 19.0% 确认的客观缓解率 ，疾病控制率为 85.7%。

另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带 KRAS G12C 突变的NSCLC 患者的研究包括了59 例患者，其中 52 例为可评估疗效的患者，客观缓解率达到 40.4%，疾病控制率达到 90.4%。

KRAS G12C 抑制剂市场潜力大

KRAS 是 Kirsten 鼠肉瘤病毒原癌基因同源体，是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，而 G12C 是 KRAS 最常见的突变之一，此前有研究显示，KRAS G12C 突变阳性在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见，其突变约发生在 14% 的肺腺癌（NSCLC 最常见亚型）、4% 的大肠癌和 2% 的胰腺癌中。因此，KRAS G12C 抑制剂有望成为该类肿瘤患者的有效治疗手段。

根据弗若斯特沙利文的数据，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数从 26.3 万人增长至 29.3 万人，并预计于 2024 年增长至 33.5 万人。

然而，目前在全球范围内仅有一款 KRAS G12C 抑制剂获批上市，即安进 Sotorasib（代号 AMG510，商品名 LUMAKRAS），于去年 5 月获 FDA 批准上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。Sotorasib 首年上市，销售额就达 9 千万美元，足见该类产品的市场潜力。

Sotorasib 全球项目概览

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此外，由于 KRAS G12C 靶点具有广泛适用性（包括非小细胞肺癌、结直肠癌等），安进的 AMG510 获批，预计全球 KRAS G12C 突变阳性药物市场将快速增长，从 2024 年的 31 亿美元增长到 2030 年的 148 亿美元，期间复合年增长率为 30.1%。

资料来源：Frost & Sullivan

可以预见的是，中国 KRAS G12C 突变阳性药物市场在药物获批后也将获得快速增长，从 2025 年的 32 亿元增长到 2030 年的 215 亿元，期间复合年增长率为 46.5%。

资料来源：Frost & Sullivan

赛道竞争激烈，谁将成为国内首款？

由于其可观的市场前景，当前已吸引国内外多家企业前赴后继地投入到同类靶点产品的布局中。据 Insight 数据库显示，目前全球共有49款KRAS G12C抑制剂在研，处于临床阶段的有20款。而在国内，共有15款在研产品，其中已有14款进入临床阶段。

KRAS G12C 抑制剂国内布局情况

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当前进展最快的是再鼎医药的Adagrasib，正在开展 III 期临床试验，有希望成为下一个获批的 KRAS G12C 抑制剂。去年 6 月，再鼎医药宣布与 Mirati Therapeutics 达成合作，以 6500 万美元预付款 + 2.73 亿美元里程碑金额获得 Adagrasib 的大中华区开发和独家商业化权利。

近期，Mirati 刚宣布了一项 Adagrasib 在 KRYSTAL-1 队列研究 2 期注册临床队列数据。共有 132 名 患者接受了治疗。在入组的患者中，98% 的患者在化疗后或联合化疗之前接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗，中位随访时间为 12.9 个月。初步结果显示：Adagrasib 在 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为 44%，疾病控制率（DCR）为 81%，反应持续时间 (DOR) 的中位数为 12.5 个月。

值得注意的是，此前安进也披露了Sotorasib 的试验数据，Sotorasib 在 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 2 年总生存率 (OS) 为 32.5%，客观缓解率(ORR) 为 40.7%，DCR 为 83.7%，DOR 的中位数为 12.3 个月。

由此可见，Adagrasib 的 ORR 略高于 Sotorasib （44% VS 40.7%） ，但不存在显著差异，且由于并非头对头临床研究，因此无法作出优劣分析，当前仍需时间验证。

目前，Adagrasib 的新药申请已被受理，并正在接受 FDA 加速批准审查，上市许可申请近期已提交给欧洲药品管理局。若能在境外获批上市，想必也能助力其在国内的开发进程。

紧随其后的就是益方生物的 D-1553，当前正在开展 II 期临床试验。

D-1553 国内临床项目甘特图

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此外，另有 5 款产品在国内已处于 I/II 期临床阶段，信达/劲方的 GFH925、苏州泽璟生物的 ZG19018、济煜医药的 JMKX001899 、加科思的 JAB-21822 以及诺华制药的 JDQ443。

其中，信达/劲方的 GFH925 于 2021 年 5 月首次向 NMPA 递交临床申请，同年 8 月启动了一项 I/II 期临床。随后 9 月，信达生物与劲方医药达成合作，信达将作为独家合作伙伴获得劲方 GFH925 在大中华区的开发和商业化权益，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

GFH925 医药交易

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在本次 2022 ASCO 年会上也披露了科思亦 KRAS G12C 抑制剂的一项临床试验数据。在 JAB-21822 用于治疗晚期实体瘤的 I/II 期临床试验中，53 例患者参与了 5 个不同剂量组的试验，其中共有 33 例患者经历过至少一次的治疗后肿瘤评估，包括 22 例非小细胞肺癌、9 例结直肠癌、2 例胰腺癌。

在 400mg/d 和 800mg/d 的剂量组中，非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为70%（7/10），疾病控制率（DCR）为 100%（10/10）。且无剂量限制性毒性。当前该项临床试验仍在进行中。

在国内另有 7 款产品也已进入临床阶段，而君实生物的 JS116 也在今年 3 月份刚申报临床。当前国内 KRAS G12C 抑制剂竞争异常激烈，谁将成为国内首款，仍未可知。

JS116 国内项目进展

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