榜样的力量是无穷的，是一面旗帜昭示着前进方向，在中国创新药领域也应如此。事实上，被国内众多Biotech公司奉为终身slogan的再生元，也是在“榜样力量”的召唤下而诞生。
1988年，在康奈尔大学医学院任教的Leonard Schleifer（伦纳德·施莱弗尔，又称“施哥”）博士，不顾其诺贝尔生理医学奖获得者导师Alfred Gilman（阿弗·吉尔曼）的苦口婆心，毅然决然选择要离开实验室，去追寻内心的梦想：创造一家像基因泰克那样伟大的生物制药公司。庆幸的是，Schleifer没有选择一个人战斗，而是与哥伦比亚大学的医学和免疫学双博士学位获得者、被诺贝尔生物医学奖大师赠言“永远不会被人遗忘”的“技术咖”George Yancopoulos（乔治·雅克波罗斯，又称“雅哥”）携手，共同按下了再生元波澜起伏却又荡气回肠的开始键。回顾再生元的发展史，如果没有雅哥的加入，如今的再生元或许已经不是再生元。
起步：做擅长且正确的事
创立初期，对技术实力自恃很高的施哥和雅哥瞄准了至今仍缺乏高效药物的阿尔茨海默症（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等退行性神经疾病。当然，两位“大哥”最初也没有令大家失望，雅哥一口气开发了三款“神经生长因子”蛋白药物，施哥也让它们早早的转化成了研发资金，在日本住友集团的转让交易中获得了1000万美元。加之，神经营养因子克隆文章的发表，又让再生元声名大噪，安进直接投入1500万美元换得再生元约7%的可转换优先股。1991年，再生元在纳斯达克挂牌上市，募集了9160万美元。随后，公司的神经生长因子药物也进入了临床试验阶段，一切似乎都朝着预想的方向发展。正当再生元看似顺风顺水朝着施哥设想的“伟大生物制药公司”前进时，再生元的临床药物却因安全性和疗效欠佳相继暂停，随之而来的就是公司裁员、股价下跌，与时下的Biotech如出一辙，仿佛坠入至暗时刻。1995年，受挫下的再生元请到了退任的默沙东CEO罗伊·瓦格洛斯（又称“瓦叔”）出谋划策。瓦叔从战略层面重整了再生元的研发格局和市场格局，指出再生元的优势和擅长的领域是对细胞信号传导方面的研究，就不应该受限于神经系统疾病领域，而应进一步在科学的推动下加强对细胞受体的理解，打开进入其它相关领域的通道。阿尔茨海默症是存在诸多不确定因素的领域，包括引爆Aβ药物研究热潮的“淀粉样蛋白假说”也面临着造假的质疑。而调整了研发格局和发展思路的再生元，终于开启了再生元再生的内部创新、科学驱动的“正确道路”。
度普利尤单抗是全球首个且目前唯一的IL-4Rα单抗，尽管潜力尚未完全释放，但并不妨碍其成为赛诺菲的“当家大哥”。2021年，度普利尤单抗销量已经达到52.49亿欧元，几乎是赛诺菲TOP2畅销药物（疫苗）的2倍销售额。阿利西尤单抗是全球第2款上市的PCSK9抗体药物，相对于安进的依洛尤单抗仅落后3天时间。不过，阿利西尤单抗应是首个公开临床结果的PCSK9药物。对于当时运营收入只有3.8亿美元的再生元而言，能够与营收接近150亿美元的安进在药物发现和开发上达到并驾齐驱，也是难得的成绩。此外，再生元在IL-1R、ANGPTL3、LEPR等多个靶点的药物开发上也处于遥遥领先的地位。除转化研究之外，再生元的靶点发现也没有落后。医药魔方数据显示，2016年至今，再生元已经在高甘油三酯血症、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等领域，挖掘了6个创新药潜在靶点。毫无疑问，从产品和企业的发展路径来看，跟随者再生元并不是follow基因泰克的步伐。无论是靶点发现还是转化研究都真正做到了科学驱动的内部创新，也让再生元具备了鲜明的特色，难怪会成为国内Biotech的向往模样。对于再生元而言，“跟随”榜样基因泰克也只是战略上的决策。然而，在这一点上国内多数Biotech却与再生元有着显著的区别。国内Biotech更多的是战术上的跟随，也就有了me-too到fast follow的发展，从小分子到抗体药物、从抗体药物到火热的ADC、mRNA和细胞疗法，一次次让我们见证了创造概念和编织故事的能力，本质上却是走着复制照搬的me-too模式；在科学的外表下，严谨着开展的各项临床前研究，看似科学实则是科学地“重复”实验；标榜着源头创新和靶点发现的Biotech们，到头来输出的研究成果多数还是fast follow。究其原因，或许与中国创新药的发展阶段和政策、环境等诸多因素相关。因此，Biotech出现各种各样的声音，包括研发失败、合作退出本就是很正常的事情，也无须编织各种“皇帝的新衣”来掩盖。实事求是的态度、治病救人的情怀，对于制药产业界的从业者而言应是最基本的品德和最初的追求。集大成的VelociSuite平台，打造新药研发引擎
正所谓，福兮祸所伏、祸兮福所倚。再生元早期的挫折经历虽然阻碍了追赶基因泰克的速度，但也造就了再生元成为新的创新药领袖的契机。被赠言“永远不会被人遗忘”的“技术咖”雅哥，也捡起了研究生阶段的工作设想，尝试探索开发全人源单克隆抗体的技术，再一次带领再生元的创新团队开始了技术和新药开发的新征程Traps技术就成了再生元第一个公布的技术平台，该技术将受体成分与抗体分子的恒定区融合，制成一类当时被再生元命名为“陷阱”的药物，实际上就是我们今天所熟知的“融合蛋白”。不久，Trap技术产品开启临床征途。2000年12月，再生元启动了首个基于Trap技术而开发的IL-1 Trap新药列洛西普（Arcalyst）的I期研究，以评估在类风湿性关节炎患者中的安全性和耐受性。2001年11月，再生元启动了VEGF Trap（ziv-阿柏西普）在实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性的I期研究；2002年10月，IL-4/13 Trap在患有轻度至中度哮喘的成人受试者中启动了I期试验；2004年3月，VEGF Trap（阿柏西普）又开启了在眼科中的探索。再生元发展技术平台的初衷是解决药物发现过程中的限制和瓶颈，Traps技术产品这一次也没有让人失望。Traps技术作为其第一个技术平台，先后至少为再生元贡献了10多个产品管线，其中3款产品实现了上市（列洛西普、阿柏西普和ziv-阿柏西普）。VelociSuite是再生元的第2个技术平台，也是再生元“集大成”的研发平台，经过多次突破和发展形成了涵盖抗体药物开发全流程的通用技术，如靶点鉴定、动物模型、抗体制备、抗体筛选等。1999年，再生元首次提出技术平台的概念（Technology Platform），不过当时也只是聚焦在Traps技术的几款产品。2000年，再生元提出了3项技术概念Targeted Genomics™、High Throughput Functionomics™和Designer Protein Therapeutics™（含Traps技术）。Targeted Genomics是使用靶向基因组学方法来识别可能具有治疗意义的特定基因，解决源头创新局限。High Throughput Functionomics则是VelociGene的前身（2002年更名），主要是为了实现小鼠DNA的快速、自动化和大规模操作，突破对基因修饰的大小和复杂性限制，目的是验证治疗靶点和创建人类疾病动物模型，这是开发新药过程中关键的第一步。通俗来讲，就是创建动物模型（包括敲出、敲入基因以及确定基因表达部位等），验证靶点与疾病的关系（生理功能）并开发抗体药物。2004年，VelocImmune技术面世，只不过当时仍处于发展阶段。VelocImmune源自雅哥作为研究生的工作，当时他也是第一个设想制造这种基因人源化小鼠的人。2005年，VelocImmune技术正式描述在再生元的技术平台中，其主要利用VelociGene的小鼠平台，开展完全人单克隆抗体药物的开发。VelocImmune 有效且直接地从免疫小鼠中创建了大量候选抗体药物，快速创建与治疗靶点紧密结合的全人源抗体并避免含有非人源抗体（通常为鼠源）组件。2005年，VelociMouse开始与VelociGene同时出现。VelociMouse是一项可以直接从改良的胚胎干细胞中直接产生转基因小鼠的技术，从而避免了繁殖多代小鼠。VelociMouse技术大大缩短了改造转基因小鼠所需的时间，同时降低了成本并提高了精度。2008年，再生元对技术平台进行了命名，VelociSuite开始亮相。彼时，再生元也开发了VelociMab平台，用于快速生成Trap和VelocImmune人单克隆抗体表达的细胞系，并实现对治疗性抗体进行高通量筛选，再一次创纪录的缩短了新药发现时间。再生元也将VelociMab和此前开发的VelocImmune、VelociGene和VelociMouse共同划归到VelociSuite。2013年，再生元步入双特异性抗体领域，通过优化VelociSuite平台，再生元开发了首个肿瘤领域的CD20xCD3双特异抗体REGN1979，并在2014年开启了临床研究。REGN1979的机制是通过靶向肿瘤抗原CD20和T细胞的CD3受体，将T细胞拉近到肿瘤细胞来实现T细胞的溶瘤特性。2018年，再生元正式命名Veloci-Bi的双特异性抗体技术平台。Veloci-Bi允许生成类似于天然抗体的全长双特异性抗体，这些抗体可以通过标准抗体制造技术制造，并且可能具有良好的抗体样药代动力学特性。此外，在双特异性抗体抗体领域，再生元还开发了被称为VelociNator™机制的技术平台，主要是基于癌细胞上的蛋白质特异性结合并诱导其内化。在这种机制上，不仅可以开发双特异性抗体药物，也可以进一步转化为双特异性抗体偶联药物，如METxMET双特异性抗体REGN5093以及METxMET双特异性抗体偶联药物REGN5093-M114。最后，再生元利用Veloci-Bi和VelociNator先后又开发了REGN4018（MUC16xCD3）、REGN5458/REGN5459(BCMAxCD3)、REGN5678（PSMAxCD28）等10余款临床双特异性抗体药物和双特异性抗体偶联药物。VelociT是再生元2019年开发一种技术平台, 主要开发针对肿瘤和病毒抗原的完全人治疗性T细胞受体 (TCR)疗法。VelociT小鼠也是使用VelociGene技术来打造，通过是将编码TCRa和TCRb可变序列、CD4和CD8辅助受体、β2m以及I 类和-II类主要组织相容性复合物的基因人源化。因此，VelociT小鼠可以产生完全人源的TCR，为不同疾病中的T细胞功能提供定制建模，并为发现基于TCR的独特疗法提供了技术支撑。VelociHum小鼠是再生元最近开发的一种新型技术平台，2020年首次收录在年报中。VelociHum小鼠可用于重建人体免疫系统，用于准确测试针对人体免疫细胞的疗法和人体肿瘤模型。通过基因人源化，VelociHum 小鼠可以在体内更好地发育人体免疫细胞。同时，该技术还允许植入其他市售小鼠无法实现的患者原发性肿瘤移植。可以说，VelociGene和VelociMouse平台为再生元解决了创新药物的源头限制，VelocImmune、VelociMab、Veloci-Bi/VelociNator、VelociT和VelociHum解决了药物筛选和药物形式的局限。当然，再生元除了自建技术平台之外，也在展开技术领域的积极合作。2022年4月，再生元就工程重组腺相关病毒载体 (vgAAVs) 技术与ViGeneron达成战略合作和选择协议，用于开发治疗遗传性视网膜疾病 (IRD)的创新疗法。科学救企，平台壮企。随着再生元技术平台的成熟，内部创新研究得以迅速转化为产品。目前，再生元上市产品已经达到了9款，还有30多个产品处于临床研究；同时，再生元内部自主发现了10多个新遗传靶点。再生元真的是活出了令Biotech羡慕的模样，新产品源源不断，创新迭代从不停歇。一方面，通过内部科学驱动的创新发现，再生元能够不断挖掘和发现疾病新靶点，借助VelociSuite平台解决药物形式的外在局限，成为再生元产品管线不断壮大的源泉。另一方面，借助转化研究中的新成果，快速验证临床价值并开发疾病模型，也让再生元走出了新药开发的新速度。创新和技术平台的相得益彰，让再生元成为大家的“心中模样”。创新更是贯穿再生元发展的核心，而技术平台的则是为了突破药物发现过程中的限制和瓶颈，本质上也是创新的结果。中国的Biotech如今面临的最大问题似乎是如何活下去，而这个问题曾经也是再生元的困境。榜样的力量总是无穷的，瞄准药物的战术follow只能让我们成为跟随者，而要成为中国创新药的领袖、中国版“再生元”，最基本的要求是要具备独立的、真正意义的创新能力，从源头解决和探索满足真正临床需求的创新药发展路径。同时，更应具备雅哥和施哥那般坚定的意志，不畏艰难、不惧挫折。1. 再生元历年10-K年度报告（1996~2021）2. Fiona Yu专栏｜在埃博拉中先拔头筹的再生元，能否在新冠中再下一城？
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