导读：谁将是“王者”，拭目以待！

FGFR，即成纤维细胞生长因子受体，是目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一；是酪氨酸激酶受体家族中重要的一员，由四种高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶(FGFR1~4)和一种能够结合成FGF配体但缺乏细胞内激酶结构域的受体FGFR5（也称为FGFRL1）组成。

正常生理条件下，FGFR与其配体成纤维细胞生长因子（FGF）结合，FGFR发生二聚体化以及自身磷酸化，激活下游信号通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路，这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。

不过，FGFR容易受各种体细胞畸变的影响，发生过表达、点突变、基因易位等常见突变，从而导致癌变。研究发现，FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，而且不同癌种的FGFR突变类型及频率也存在差异。

图片来源：弗若斯特沙利文

2016年美国《ClinicalCancerResearch》杂志发表的一项涉及4853例实体瘤患者的基因测序分析数据显示：FGFR变异可见于7.1%（360/4853）的肿瘤样本中，其中66%为基因扩增、26%为基因突变，8%为染色体重排。FGFR1变异率远高于其它3种亚型，占49%，FGFR2变异率为19%，FGFR3和FGFR4分别占26和7%，并且约有5%患者存在1种以上FGFR亚型变异。

4款已获批，潜力市场引合作不断

FGFR抑制剂通过阻断FGFR介导的信号通路，可以达到抑制肿瘤生长。近年来，FGFR抑制剂进入收获期，2019年之后每年批准一款，截至目前全球已经批准4款，其中仅Pemazyre在国内获批，详见下表。

全球已批准的FGFR抑制剂

资料来源：公开资料

已获批的这四款FGFR抑制剂的用药频率均为每日口服一次，适应症主要集中在胆管癌领域。据悉，这四款FGFR抑制剂均未进入重磅产品行列。不过，Pemazyre2020年、2021年销售额分别为25.9百万美元、68.5百万美元。

且业界非常看好FGFR抑制剂，NatureReviewDrugDiscovery预计Balversa2024年销售额有望达到12亿美元，EVP预测Truseltiq2026年销售额可达2.53亿美元。

不过，FGFR作为下一个“不限癌种”新靶标，相关抑制剂价格不言而喻—高昂。

据悉，Balversa的定价为10080美元-22680美元/疗程，为期28天。Pemazyre的上市价格为每疗程1.7万美元，平均治疗时间约为6个月，8或9个疗程，每位患者的成本约为13.6万至15.3万美元。Truseltiq价格为每月2.15万美元，每6个月的价格约为12.9万美元。昂贵的治疗费用价格使得普通患者“望而却步”，只能远观。

不过，作为潜力股，及被业界看好的市场前景；各大药企纷纷入局，合作开发FGFR抑制剂。如：Balversa由Astex公司发现，2008年强生与Astex公司就该药达成独家全球授权和合作协议。

Pemazyre由Incyte公司研发，2018年信达生物与Incyte公司达成合作，获得包括该药在内的3款药物单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化授权。

Truseltiq是BridgeBio于2018年从诺华Novartis引进，BridgeBio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化，Helsinn负责该药在美国以外（不包括大中华区）地区的独家商业化。2020年，联拓生物与BridgeBio建立战略联盟，负责该药在大中华区（中国大陆、香港、澳门）的临床开发、注册申请和未来的商业运营中国市场的开发和商业化。

多款在研FGFR抑制剂蓄势待发

目前全球还有多款在研FGFR抑制剂已进入临床试验阶段，其中拜耳的Rogaratinib和和誉生物/阿斯利康的ABSK091（AZD4547）已进入3期临床。从下表可以看出，在研FGFR抑制剂的适应症愈发丰富，开始涉及非小细胞肺癌、胃癌等实体瘤以及软骨发育不全。且FGFR抑制剂的靶点也越来越细化，已有企业研发出FGFR3抑制剂、FGFR4抑制剂和FGFR2b抑制剂。此外，FGFR抑制剂的药物类型也更加丰富，已出现单抗（如：bemarituzumab、Vofatamab）和核素偶联药物（如：FPI-1966）。

全球部分在研FGFR抑制剂

资料来源：公开资料（不完全统计）

值得一提的是，我国药企也在积极布局FGFR抑制剂市场。且除自主研发，我国药企还积极从外部引进，如2017年再鼎医药从FivePrime引进bemarituzumab、2018年基石药业从BlueprintMedicines引进fisogatinib、2018年仑胜医药从ArQule引进derazantinib、2018年信达生物从Incyte公司引进pemigatinib、2019年和誉生物从阿斯利康引进AZD4547。

总结

公开数据显示，全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数已从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。

图片来源：弗若斯特沙利文

随着患者体量的增加，FGFR抑制剂的市场规模也将持续扩张。据和誉生物招股书，2035年全球泛FGFR抑制剂市场规模将达到215亿美元。但高选择性FGFR抑制剂目前尚未形成市场规模。而且，随着高选择性FGFR抑制剂的开发，FGFR抑制剂的市场前景更值得期待。

参考资料：

1.和誉生物招股书、企业公告等公开资料

2.《FGFR抑制剂竞争激烈：3款获批，多款在研》，亦，贝壳社

声明：本文系药方舟转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容