导读：乳腺癌“神药”威力再显。

近日，第一三共发布了二季度财报，其与阿斯利康合作的重磅ADC药物Enhertu（DS-8201）上半年销售额795亿日元，约合5.68亿美元（140日元兑1美元），更上调了全年业绩，预测Enhertu 22年全球销售额将达到1952亿日元（13.93亿美元）。

图1 Enhertu的各地区销售情况

来源：二季度报（十亿日元）

据不完全统计，目前上市的14款ADC药物中，只有Seagen/武田的Adcetris和罗氏的Kadcyla，在去年的全球销售额超过10亿美元。

Seagen/武田的Adcetris，突破10亿美元的销售大关，用时将近10年；罗氏Kadcyla则用了5年时间，而乳腺癌神药Enhertu（DS-8201）或将仅仅只用两年时间。

最快破$10亿ADC药物？乳腺癌“神药”Enhertu究竟有何魅力，谁能与HER2 ADC一战？

01 乳腺癌“神药”威力再显

Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的一款靶向HER2的抗体药物偶联物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内。

图2 Enhertu的组成

来源：说明书

具备4大优点：

更高的载药量：运用独特的疏水性连接子与半胱氨酸残基定点偶联技术，降低了ADC的疏水性，T-DXd（Enhertu）每个抗体可以携带7-8个DXd分子。药物与抗体比率（DAR）高于T-DM1（Kadcyla）的3-4。

图3 T-DXd相较于T-DM1的优势

来源：华创证券

弹头选择：DXd与微管抑制剂相比，其毒性更强，半衰期更短，毒素在人体内存留的时间更短

linker设计：T-DXd的疏水性四肽linker可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶降解从而释放DXd，并可避免药物聚合。

另外，DXd具有较高的膜穿透性，释放后的DXd可以穿透至邻近肿瘤细胞，通过“旁观者效应”发挥杀伤作用。

2019年3月，阿斯利康和第一三共签订全球合作开发和商业化协议，以首付款13.5亿美元+潜在里程碑55.5亿美元的金额大笔获得Enhertu。

这次的交易总额达到69亿美元，作为回报阿斯利康将与第一三共平等的分享日本以外的全球利润，对阿斯利康来说这是其扩大肿瘤学影响的一场豪赌。

现在看来是值得。

三季报中提到随着新适应症的获批以及市场渗透率增长，Enhertu销售必将实现稳定增长。

图4 Enhertu适应症获批进度和主要地区销售情况

来源：二季度报

• 乳腺癌

乳腺癌患者中根据癌细胞表达的受体类型可分为三类：HER2阳性、HR阳性/HER2阴性、和三阴性（ER-PR-HER2-）乳腺癌。

其中HER2阳性乳腺癌患者占比约20%，首选疗法是HER2靶向治疗，已有多款HER2靶向药物获批。

HER2阴性患者(约占80%)治疗选择相对有限，HER2低表达的乳腺癌患者占比约50%。

• HER2阳性乳腺癌

2019年12月FDA批准Enhertu用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

Enhertu与大名鼎鼎的ADC药物Kadcyla头对头试验的基础上被FDA获批，根据发表在NEJM的研究显示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla的12个月PFS率为75.8%vs 34.1%；12个月OS率为94.1%vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla的ORR为79.7%vs 34.2%，可见Enhertu在头对头研究中展现出远超Kadcyla的疗效。

2022年5月FDA批准Enhertu用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向疗法的治疗。

• HER2低表达乳腺癌

2022年8月FDA批准Enhertu用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化[IHC]1+或2+/原位杂交[ISH]阴性）乳腺癌成人患者。

其中HER2低表达的乳腺癌患者占比约50%，治疗手段有限以化疗手段为主。Enhertu成为首个在HER2-low的人群中做出生存优势的HER2靶向治疗，这有望重新定义HER2-low乳腺癌治疗。

FDA的批准是基于DESTINY-Breast04 III期试验的结果。

在该试验中，与医生选择的化疗相比，Enhertu将激素受体阳性（HR+）或激素受体阴性(HR-)的HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了50%，PFS：9.9月对比5.1个月（HR：0.50；95%CI 0.40-0.63；p<0.0001）。接受Enhertu治疗的患者的OS为23.4个月，而化疗组为16.8个月，Enhertu与化疗相比将死亡风险降低了36%(HR 0.64;95%CI 0.49-0.84;p=0.001).

• 胃癌

2021年1月FDA批准Enhertu用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者，是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物。

Enhertu在美国和日本的胃癌适应症批准，均基于开放标签、随机2期DESTINY-Gastric01试验的结果。研究中，患者（先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）但病情进展）以2:1的比例随机分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究调查员选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗），每三周一次。结果显示，Enhertu组的ORR为51.3%（95%CI:41.9-60.5%）、化疗组为14.3%（95%CI:6.4-26.2%）。在一项预先指定的中期分析中，Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu组的中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。

• 肺癌

2022年8月，FDA批准Enhertu用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性NSCLC患者。这也是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。加速批准的疗效基于DESTINY-Lung02。患者（患有不可切除或转移的HER2突变非鳞状非小细胞肺癌，并在先前的全身治疗后疾病进展）通过静脉输注接受Enhertu 5.4mg/kg，每3周一次，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。试验结果显示客观缓解率为58%，中位缓解持续时间为8.7个月。

02 谁能与Enhertu一战？

在全球以企业主导的ADC药物临床研发共约350项，中国约166项，占比约为47%，全球在研ADC药物的靶点前三分别为HER2、TROP2和CLDN18.2。

HER2是目前全球ADC药物开发的头号靶点，全球有接近50款已上市或在研的靶向HER2的ADC药物，其中有3款已经获批上市，分别是罗氏的Kadcyla、第一三共的Enhertu还有首款国产ADC药物荣昌生物的RC48（维迪西妥单抗）。

在国内市场，HER2同样是ADC研发的头号靶点，Claudin-18.2、Trop-2等靶点的竞争亦非常激烈，从研发进度上来看目前国内的企业研发的ADC药物多数处于早期研究，进展较快的集中于HER2和TROP2等靶点。

图5 全球和中国ADC药物临床阶段各靶点占比

来源：东吴证券

在国内，荣昌生物自主研发的HER2ADC维迪西妥单抗已经获批上市用于治疗胃癌和尿路上皮癌，还在就治疗多种实体瘤进行临床试验，如乳腺癌、非小细胞肺癌、胆道癌、妇科恶性肿瘤、晚期黑色素瘤等。除此之外，恒瑞的SHR-A1811、东曜药业的TAA013等也已经进入3期临床……

小结

ADC药物现在是生物医药医药领域最为火热的赛道之一，Enhertu的大卖必将该赛道的竞争推向白热化，DS-8201的降维打击不仅让T-DM1胆战心惊，后面一众跟进的企业想要在DS-8201的绞杀下分一杯羹更是谈何容易。

去年百奥泰最终宣布停止ADC项目BAT8001，Ambrx Biopharma宣布考虑到HER2靶点的竞争格局，将HER2 ADC ARX788移出内部研发管线，虽然将与合作伙伴新码生物继续合作推动ARX788的开发，但是能够在头对头试验中胜出结果未可知。

这些故事给所有后来者都敲响了警钟。

目前来看，无论是全球还是中国在整个ADC领域都存在适应症和靶点扎推的现象，HER2靶点更是成为焦点，DS-8201的优异表现让所有HER2 ADC赛道的玩家都如坐针毡，在ADC领域谁有能力与之一战，我们拭目以待!

参考资料：

1.ADC爆发，半年营收翻倍，阿斯利康......

2.刚刚！重磅ADC药物DS-8201，获NMPA受理，AZ为它花了69亿美元！

3.69亿美元！阿斯利康与第一三共达成肿瘤学战略合作，开发靶向HER2的抗体药物偶联物DS-8201。

4.第一三共将在2022年ESMO年会上介绍DXd ADC产品组合，全力推动肿瘤领域进展

5.第一三共二季度报、华创证券、东吴证券、国金证券、FDA等网上公开资料。

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