多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的血液肿瘤。当出现恶性病变时，存在于骨髓中的浆细胞迅速扩散并取代骨髓中的正常细胞。2020年，全球大约有17.6万人被诊断出患有多发性骨髓瘤。2022年，预计美国将有超过3.4万人确诊，并且超过1.2万人将死于该病。2015年强生CD38单抗Darzalex（达雷妥尤单抗）的批准使MM的治疗从以硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米为主的蛋白酶体抑制剂（PI）和以泊马度胺、来那度胺为主的免疫调节剂（IMIDs）等小分子跨进大分子治疗时代。近几年，多发性骨髓瘤迎来多款生物药批准，赛诺菲CD38单抗isatuximab已获批MM二线治疗，强生/传奇生物BCMA CAR-T（西达基奥仑赛，Carvykti），强生的CD3/BCMA双抗（teclistamab）、百时美施贵宝的BCMA CAR-T（idecabtagene vicleucel）以及GSK/Seagen的BCMA抗体偶联药物belantamab mafodotin（近期被FDA责令撤市）均获批治疗至少接受过4线疗法的MM患者。巨大的临床需求推动了MM市场的快速增长，2019年，全球多发性骨髓瘤市场超过200亿美元，且仍处在高速增长期。其中，强生的Darzalex一路高歌猛进，从最初的4线以上治疗覆盖至一线治疗，已经成为了年销售额高达60.23亿美元的重磅炸弹。前段时间，强生teclistamab凭I/II期数据先后获欧盟和美国FDA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。teclistamab不仅是全球首款获批的CD3/BCMA双抗，同时也是双特异性抗体药物在MM领域的首次批准。数据方面，164例既往接受中位5线治疗患者经teclistamab治疗后的客观缓解率（ORR）达63%（104/165），58.8%获得非常好的部分缓解或更好缓解(≥VGPR)，39.4%获得很好的完全缓解（CR）；中位持续缓解时间（DOR）为18.4个月，中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，中位总生存期（OS）为18.3个月。本届ASH年会上，多家制药巨头公布了自家CD3/BCMA双抗治疗MM的进展。包括辉瑞的Elranatamab、百时美施贵宝的Alnuctamab、艾伯维的Abbv-383以及再生元的REGN5458。接下来，我们一起来看看另外4家跨国药企CD3/BCMA双抗治疗MM的疗效数据：
辉瑞的Elranatamab目前处于III期临床阶段，是继强生teclistamab之后，进展最快的D3/BCMA双抗。本次大会上，辉瑞公布了2项关于Elranatamab的临床结果。MagnetisMM-1是正在进行的首个人体研究，截至2022年6月22日，共有55名患者接受了elranatamab（≥215μg/kg，SC）单药治疗。患者既往治疗中位线数为5(范围2-14)。中位随访12.0个月（范围 0.3-29.0），根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）确认的ORR为64%，56%患者达到VGPR或更好，38%(21/55)达到CR或更好。即使之前接受过BCMA靶向治疗（抗体药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞治疗或两者）的13名患者中，也获得54% (7/13) 的缓解，其中46% (6/13)获得了VGPR或更好，初步证明了elranatamab仍具备了抢夺BCMA靶向疗法难治性患者的潜力。最常见的TEAE包括CRS、中性粒细胞减少、贫血、注射部位反应和淋巴细胞减少。推荐剂量（1000µg/kg或76mg）的CRS总发生率为67%，仅限于1级 (33%) 或2级(33%)，没有3级或更高级别的事件。另一项代号为Magnetismm-3研究的Cohort A评估了elranatamab在既往无BCMA靶向治疗史患者中的疗效。结果显示，中位随访6.8个月(范围0.2~ 16.2)时，BICR评估的ORR为61.0% (95% CI为51.8 ~ 69.6)；各亚组均观察到临床获益。在应答者中，达到客观缓解的中位时间为1.2个月(范围为0.9~ 6.9)。客观缓解的中位持续时间尚未达到，6个月持续缓解的概率为90.4% (95% CI, 79.8~95.6)。BMS汇报了其CD3/BCMA双抗Alnuctamab（ALNUC）治疗MM首个人体研究的静脉注射（IV）长期随访数据以及皮下注射（SC）的初步数据。截至2022年5月31日数据截止，70例患者接受静脉ALNUC治疗，39%（27/70）达到客观缓解，mPFS为13.3周（95% CI, 8.1-23.9）。获得静脉ALNUC缓解的患者mDoR为146.1周(95% CI, 40.6-NE)。47例患者接受SC ALNUC剂量递增(10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和剂量扩展（10mg：n=9；30mg：n=9）治疗。在2022年5月31日数据截止时，中位随访时间为2.6个月（范围：0-11.4），68%（n=32）的患者继续接受SC ALNUC治疗。41名患者疗效可评估，总人群ORR为51%（21/41），剂量≥30mg患者ORR为77%（10/13）。mDoR为4.3周（范围4.1-17.4），所有21例缓解（100%）均在持续中。任何级别或者3-4级TEAE发生率分别为89%和62%；最常见的是CRS（53%/0%）、中性粒细胞减少症（34%/30%）和贫血（34%/17%）。所有CRS事件限制在1级（21例；45%）或2级（4例；9%）。1例1级免疫效应细胞相关神经毒性事件。无因不良事件停止治疗的患者，没有发生与治疗相关的死亡事件。艾伯维公布了CD3/BCMA双抗Abbv-383一项I期、开放标签剂量递增（ESC）和剂量扩展（EXP）研究更新数据，截至2022年1月8日，124例患者接受了治疗：ESC组73例（0.25-12mg；40mg，n=6；60mg, n=9）和EXP组51例（60mg）。40mg（ESC）和60mg（ESC+EXP）组中位随访时间分别为17.4和8.4个月，分别有50%和45%的患者正在继续接受治疗。所有3名40mg ESC组患者和33名60mg ESC+EXP组患者中的23患者因疾病进展而停药。总人群ORR (N=122）ORR为57%，40mg（ESC）组（n=6）ORR为83%，60mg ESC+EXP组（n=58）ORR为60%。40mg ESC队列三重耐药亚群（n=4）的ORR为75%，75%患者达到VGPR或更好，50%达到CR或更好。60mg ESC+EXP组三重耐药亚群（n=48）的ORR为54%，29%达到CR或更好，40%达到VGPR或更好。Kaplan-Meier法分析，任何队列均未达到中位DOR和PFS (NR)。在40mg (n=6)和60mg(n=60)队列中，TEAE发生率分别为100%(50% G≥3)和98% (78% G≥3)，最常见为CRS：83% (0% G≥3)和72% (2% G≥3)。感染：50% (17% G≥3)和43% (22% G≥3)；中性粒细胞减少：67% (67% G≥3)和40% (35% G≥3)，贫血：33% (17% G≥3)和32% (12% G≥3）。再生元也更新了其CD3/BCMA双抗REGN5458治疗r/r MM首个人体I/II期研究数据。截至2022年1月28日，I/II期研究中，共有167名r/r MM患者至少接受了一剂REGN5458。共有164例（98.2%）患者发生了TEAE，其中78.4%为3级及以上。最常见的血液学TEAE为贫血36.5%（≥G3：29.9%），中性粒细胞减少28.7%（27.5%）和血小板减少21%（16.2%）。最常见（≥30%）的非血液学TEAEs为CRS 47.9%（G1 36.5%，G2 10.8%，G3 0.6%）及疲劳34.1%。I期试验中，接受≥200mg剂量治疗患者（N=24）ORR高于接受<200mg剂量治疗的患者（N=49），分别为75%和40.8%。这一观察结果在细胞遗传风险、R-ISS分期、既往治疗和骨髓浆细胞增多水平的患者亚组中是一致的。随着时间推移，缓解加深，≥CR为37.5%。mDoR还没有达到。基于总体效益/风险概况，RP2D被确定为200mg。
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