▎药明康德内容团队报道

RET基因变异包括融合和突变，导致RET信号过度活跃而使得细胞生长不受控制，致使肿瘤发生。RET融合见于约1%~2%的非小细胞肺癌，6％的非髓样甲状腺癌；RET突变发生于50％散发性MTC、99％家族性MTC。RET融合阳性肿瘤和RET突变MTC的增殖和存活主要依赖于这种单一的激酶变异通路。这种依赖性，通常称为“癌基因成瘾性”，此类肿瘤受靶向RET小分子抑制剂的影响的程度非常高。RET变异很大程度上与其它致癌驱动因素互斥。

塞普替尼是一种强效、高选择性、口服RET酪氨酸激酶抑制剂，具有中枢神经系统（CNS）活性，可抑制多种RET变异。在LIBRETTO-001研究和LIBRETTO-321研究中，塞普替尼对RET融合非小细胞肺癌、RET融合甲状腺癌、RET突变甲状腺髓样癌患者显示出显著且持久的抗肿瘤活性及可耐受的安全性数据。

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授表示：“RET融合非小细胞肺癌患者面临传统化疗、免疫治疗疗效不佳的生存困境，亟需全新的治疗手段。相较传统化疗和免疫治疗，塞普替尼仅需口服，即可完成治疗，且在临床疗效和安全性上展现出显著优势。LIBRETTO-321研究显示RET融合晚期非小细胞肺癌中国患者接受塞普替尼治疗，一线治疗客观缓解率（ORR）达91%，二线治疗ORR为58%。随着塞普替尼在国内的上市，这一高选择性的靶向药将造福越来越多的RET融合/突变阳性的患者。”

吉林省肿瘤医院程颖教授表示：“塞普替尼此次在中国获批是基于全球研究LIBRETTO-001的数据和LIBRETTO-321研究中国人群数据。两个研究的数据显示，RET融合晚期非小细胞肺癌患者接受塞普替尼单药治疗，一线治疗ORR 84%，中位无进展生存期（mPFS）22个月，中国人群一线治疗ORR达91%。二线治疗ORR 61%，mPFS 24.9个月，中国人群二线治疗ORR为58%。脑转移者颅内ORR 85%，颅内疾病控制率（DCR）100%。药物耐受性良好，治疗相关不良反应大部分为低级别，可控制并且可逆，仅不到4%的患者因治疗相关的不良反应停药。期待塞普替尼在实际临床的进一步使用，能积累更多的数据，为患者提供更多治疗的机会。”

天津市人民医院高明教授表示：“多激酶抑制剂治疗晚期甲状腺癌患者获益有限且不良反应发生率较高，塞普替尼的出现给RET变异晚期甲状腺癌患者提供了全新的治疗手段。LIBRETTO-321研究显示，RET突变甲状腺髓样癌患者接受塞普替尼治疗，ORR为58.6%，其中初治患者ORR为58.8%，经治患者ORR为58.3%。中位随访9.0个月后，中位DOR未达到，94.1%的缓解患者依然持续缓解。对于入组的1例RET融合阳性的晚期甲状腺癌初治患者已接受23.4周的治疗，并在第8周达到了确认的部分缓解（PR），最大肿瘤负荷缩小43%，并且缓解仍在持续。我很高兴这款药物开始惠及患者，期待更多患者从中获益。”

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