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FDA 2023年上半年批准的多肽拟肽药物

2023年上半年FDA批准的四款多肽拟肽药物是Trofinetide, Rezafungin, flotufolastat F 18和nirmatrelvir/ritonavir。

●　化学结构

Trofinetide 是glypromate的新型合成类似物，也称为甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸 （GPE）。GPE是大脑中天然存在的蛋白质和胰岛素样生长因子 1（IGF-1）的 N 末端三肽。^[3]而trofinetide相对于GPE的脯氨酸C^α上多出了一个甲基（图3）。

●　雷特综合征

Trofinetide（Daybue^TM）由Acadia开发，是2023年3月10日被FDA批准用于治疗Rett综合征（雷特综合征）的多肽药物，它也因此成为了历史上第一款被FDA批准的雷特综合征药物。雷特综合征是一种罕见病，伴有一系列认知、运动和自主神经症状。它是一种复杂、罕见的神经发育障碍，通常由MECP2基因的基因突变引起。^[4] 其特征是婴儿在6至18个月大之前有一段正常发育期，随后出现显著的发育倒退，伴有获得性的沟通技巧和双手使用功能的丧失。雷特综合症的症状还可能包括出现手部刻板，例如拧手和拍手，以及步态异常。在美国，雷特综合症影响了6000至9000名患者，其中已确诊患者为4500名左右。Trofinetide的获批对于人类与雷特综合征抗争的历史来说，无疑是具有里程碑意义的事件。

●　Trofinetide作用机理

大多数Rett综合征病例与编码甲基 CpG 结合蛋白2（MECP2）的基因发生功能丧失突变有关。MECP2是一种DNA结合蛋白，在基因表达的表观遗传调控中发挥作用。^[2] 这些突变会导致突触大脑皮层的突触不成熟、导致神经元发育异常的大脑胆固醇异常代谢，以及神经元信号异常。^[5] Rett综合征在女孩中比男孩更常见。

Trofinetide在雷特综合征中的确切作用机制尚未完全阐明。在小鼠研究中，GPE 多肽改善了运动和心肺功能，增加了脑重量，并延长了MECP2缺陷小鼠的寿命。作为GPE的合成类似物，trofinetide在缺氧损伤大鼠模型中，以剂量依赖性方式类似地减弱细胞凋亡并减少梗塞面积。^[6] Trofinetide发挥多方面的作用来减少炎症、兴奋性毒性诱导的组织损伤和细胞凋亡，从而保护神经元及其周围的基础组织。^[5]

●　新的棘白菌素多肽药物

2023年3月22日， FDA批准了Cidara和Melinta的Rezzayo™（注射用rezafungin）用于治疗18岁或以上患者的念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。Rezafungin 是新一代广谱长效的棘白菌素（echinocandin）。Rezafungin 对念珠菌属、曲霉属和肺孢子菌显示出有效的抗真菌活性。Rezafungin也成为十多年来首个获得FDA批准的新棘白菌素（echinocandin）。

与卡泊芬净（caspofungin）和米卡芬净（micafungin）等其他棘白菌素类药物不同，rezafungin具有长效药代动力学和高稳定性的特征，使其可以长时间间隔给药，并保持高血浆暴露。Rezafungin的半衰期超过130小时，可以每周给药一次而无需每天给药。

●　念珠菌血症和侵袭性念珠菌病

念珠菌血症和侵袭性念珠菌病是罕见、严重且危及生命的感染。根据美国国家疾病控制与预防中心的数据，美国平均新感染率约为每10万人中有9人感染，每年约有2万5千例。这些感染易发生在已经患有其他疾病的患者身上，并且可导致高发病率和死亡率。有侵袭性真菌感染风险的患者包括重症患者、免疫抑制患者、手术后患者和使用中心静脉导管的患者。在这个已经很脆弱的患者群体中，念珠菌的侵入性感染通常会导致严重的疾病和死亡。患有这些侵袭性感染的患者可能会在其基础疾病之上患上一系列合并症，包括发烧和感染性休克。念珠菌血症和侵袭性念珠菌病诊断后估计需要额外住院3至13天。此外，这些感染患者的死亡率超过 40%。棘白菌素（Echinocandins）被作为念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的实践指南中的一线抗真菌剂，因为它们具有公认的疗效和安全性以及强大的杀真菌活性。

●　又一款环肽

Rezafugin 是在开发一种口服给药的棘白菌素的过程中被发现的。它的突出结构特征在于其化学修饰， 主要是在环状六肽环上添加胆碱部分（图2中红色椭圆部分），这显著提高了分子稳定性和生物学特性。相对于其他棘白菌素，rezafungin降低的新陈代谢和降解增强的了它的稳定性并延长了药物的半衰期。这使得每周一次静脉内给药成为了可能。这样的给药方案可以产生前负荷暴露，使 rezafungin 的潜在治疗益处最大化。这些益处包括改进的杀灭性和更大的组织分布（相对于米卡芬净micafungin而言，另一种棘白菌素，图4）。

●　Rezafungin作用机制

Rezafungin 是一种棘白菌素类抗真菌药物。它抑制真菌细胞壁中的 1,3-β-D-葡聚糖合酶复合物，后者负责形成 1,3-β-D-葡聚糖。由于 1,3-β-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分，rezafungin 可破坏包括念珠菌属在内的真菌物种的细胞壁，并作为浓度依赖性体外杀真菌剂发挥作用。哺乳动物细胞不表达 β-1-3-葡聚糖合酶，因此，rezafungin 的作用是针对真菌的（杀真菌剂）。^[7]

Posluma（flotufolastat F 18，图5）是一种18F标记的配体，也是一种成像剂，用于在PET（正电子发射断层扫描）检测和定位前列腺癌。^[8] Posluma含有一种成像剂（¹⁸F），其活性成分是结合非放射性镓的flotufolastat F 18 gallium。Flotufolastat F-18与细胞（包括前列腺癌细胞）上表达的前列腺特异性膜抗原（PSMA）（IC₅₀= 4.4 nM）结合。在需要局部治疗的复发性前列腺癌患者中，使用 18F 标记的配体进行正电子发射断层扫描 （PET） ，可提供准确的诊断成像。Flotufolastat中的¹⁸F基团是一种β+发射放射性核素，可以使用正电子发射断层扫描（PET）进行检测。由于前列腺癌细胞过表达PSMA，并且flotufolastat F-18被细胞内化，因此这种放射性试剂可用于前列腺癌患者的诊断成像。Posluma于2023年5月25日，得到FDA监管批准，用于疑似转移的前列腺癌男性的PSMA阳性病变的PET。它是第一个获得FDA批准的采用专有放射性杂交技术开发的 PSMA靶向成像剂。

负责与PSMA结合的部分中，拟肽承担了重要角色。Flotufolastat F 18分子中的拟肽结构，包含Glu, γ-Glu, Orn, 1,4-丁二酸, Lys, Dap（Diaminopripionic acid）等氨基酸结构。

虽然Paxlovid早在2021年12月a就已经获得FDA批准，用于中度至重度成人及儿童SARS-CoV-2病毒感染，但其全面获得FDA批准，则是2023年5月25日的事情，它与Posluma在同一天得到了FDA的批准。

Paxlovid中的两个活性物质nirmatrelvir和ritonavir都是拟肽类物质（图6）。

Nirmatrelvir以蛋白酶抑制剂的身份阻断病毒繁殖所需的蛋白酶活性。它是3C 样蛋白酶（3C-like protease， 3CLPRO，亦称Mpro）的抑制剂，后者在SARS-CoV-2病毒的复制过程中起到关键作用。

Paxlovid中的第二种拟肽活性物质ritonavir被用作nirmatrelvir的药代动力学增强剂，通过抑制CYP3A4对于nirmatrelvir的降解作用，提升后者的半衰期和生物利用度。

两种拟肽的相得益彰，造就了Paxlovid“沧海横流，方显英雄本色”的医药史地位。

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2023年上半年获批多肽拟肽特征

Rezafugin对于侵袭性念珠菌病的治疗非常重要。后者是一种获得性感染，相关死亡率高。用于管理侵袭性念珠菌感染患者的抗真菌药物武器库非常小，仅限于三个药物家族：多烯类、唑类和棘白菌素类。美国传染病学会和欧洲临床微生物学疾病学会国际指南都支持使用棘白菌素作为治疗侵袭性念珠菌感染的一线药物。

Paxlovid的重要性更无需赘述，在Covid-19肆虐全球的背景下，是这款拟肽药物，在疫苗接种的基础之上，挽救了成千上万重症患者的生命。2022年，Paxlovid为辉瑞带来了220亿美元的全球销售额。

图片来源：slate.com

Posluma的批准，为整个前列腺癌患者的管理和治疗提供了非常重要的支持，它代表了一类基于新型放射性杂交技术的高亲和力PSMA靶向的放射性诊断试剂。诊断前列腺癌，确定其存在以及转移情况，对于建立最优化的临床管理策略至关重要，因为高达25%的原发性前列腺癌患者可能经历区域盆腔淋巴结转移，及时有效的检测与复发风险和相关的总生存率息息相关。

Trofinetide（Daybue^TM）的重要性同样不言而喻，它是FDA批准的首款雷特综合征药物。服用Trofinetide的受试者在几个关键领域都有所改善，包括社交沟通，精细运动技能和呼吸方面。

Rezafugin 是一种创新性、一周一次的新一代棘球白素（echinocandin）药物。为10多年来首款新棘白菌素（echinocandin）抗真菌药物。与其他棘白菌素相比，在C5鸟氨酸位置具有胆碱部分，导致体外和体内稳定性增加。微生物学数据显示，雷扎芬净和其他棘白菌素类药物具有相似的敏感性和耐药性。Rezafungin具有较长的半衰期（80小时）和良好的安全性。

Flotufolastat的创新性在于使用¹⁸F作为成像剂，使用¹⁸F放射性同位素进行放射性标记，可提高正电子发射断层扫描（PET）扫描分辨率，改善病变描绘。Posluma的分子结构采用放射性杂化™技术，DOTAGA复合物与非放射性镓和放射性¹⁸F共价结合于硅。这种模式的诊断试剂大大提高了前列腺癌的诊断准确性和及时性。

Paxlovid的问世同样包含了很多看点。它的起效成分nirmatrelivir是一款可逆共价抑制剂，其分子结构中的活性弹头氰基，可以与受体蛋白SARS-CoV-2 病毒的M^pro蛋白上的Cys¹⁴⁵巯基之间发生共价结合，从而抑制了这个关键蛋白在宿主细胞中复制与感染。除此之外，另一个有效成分ritonativir起到了关键的“药代动力学增强剂“（pharmacokinetics enhancer）的作用。Ritonavir可以通过抑制CYP3A4酶对于nirmatrelvir的酶促降解，改善nirmatrelvir的药代动力学特性，从而保护nirmatrelvir充分发挥口服蛋白酶抑制剂的药理学功效。这两款多肽活性成分相得益彰，保障了paxlovid的抗病毒复制功能，并且实现了口服制剂的递送方式。Paxlovid的药物设计可谓充满艺术气息。