秦叔逵 教授

国际著名肝胆胰肿瘤专家

南京天印山医院院长和主任医师

南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师

《临床肿瘤学杂志》主编

国际肿瘤免疫治疗协会（SITC)常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长

北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长

国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

秦叔逵教授：胃癌是全球最常见的癌症之一，根据Globocan 2020，胃癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中高居第五和第四位^[2]。在我国，胃癌疾病负担同样十分沉重，发病人数和死亡病例数分别约占全球的37%和38%^[2]。此外，中国胃癌患者的高死亡率与晚期比例高息息相关。大多数胃癌患者确诊时已为晚期，中位总生存期（OS）不足1年^[3]，亟需更丰富、更有效的治疗手段进一步改善预后，尤其是一、二线治疗失败的患者后续治疗选择更是“捉襟见肘”，亟待破局。

抗血管生成治疗是众多瘤种的基石性治疗手段之一，在肿瘤全程管理中发挥着举足轻重的作用。阿帕替尼作为一款高度选择性结合并强效阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的小分子TKI药物，已在多个瘤种领域广泛应用，在临床研究和实践中显示了优异疗效和良好安全性。胃癌领域，阿帕替尼在既往的Ⅱ期和Ⅲ期RCT中，用于晚期胃或食管胃结合部腺癌三线及以上治疗较安慰剂显著延长了患者中位OS，且安全性可控，研究成果均发表于国际顶级期刊Journal of Clinical Oncology ^[4-5]。基于Ⅱ期和Ⅲ期研究的阳性结果，阿帕替尼于2014年获批晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌三线及以上治疗适应症，成为全球范围内首个获批胃癌适应症的抗血管生成靶向药物，重塑了胃癌治疗格局。目前，其已在国内上市近十年，且被纳入国家医保药品目录多年，以高性价比、高可及性优势造福了广大中国患者。

十年过去了，阿帕替尼依然是国内唯一获批胃癌适应证的小分子TKI药物，在最新的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，阿帕替尼依然是胃癌三线及以上治疗推荐中唯一的抗血管生成靶向治疗方案（Ⅰ级推荐，1A类证据），独力支撑着三线及后线治疗的“半壁江山”。这一方面印证了阿帕替尼的卓越实力，同时也反映出晚期胃癌三线及后线治疗突破的艰难。近年新增推荐的免疫治疗（PD-1单抗）、抗体药物偶联物（ADC）药物毕竟受益人群有限、而化疗获益尚不明确，阿帕替尼这一抗血管生成治疗从作用机制上具有普适性，在指南推荐中也不受患者生物标志物状态限制、适用于广泛人群。

秦叔逵教授：药品上市后的Ⅳ期临床研究意义重大。不同于Ⅱ期和Ⅲ期试验，Ⅳ期研究具有人群更广泛、更贴近临床实践的特点，可提供更丰富、更全面的药物疗效和安全性相关信息。因此，为了进一步验证阿帕替尼在真实世界临床中用于晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌三线及以上治疗的安全性和有效性，在恒瑞医药的大力支持下，我与李进教授牵头、携手国内150家中心的研究者，开展了此项大规模、多中心、前瞻性、单臂设计的Ⅳ期Ahead研究。研究成果发表于Q1区杂志BMC Medicine，代表了国际同行对我们这项研究工作质量和价值的高度认可。在此也要衷心感谢所有研究者的参与和支持，大家共同为胃癌领域贡献了宝贵的大样本循证。

Ahead研究于2015年至2019年间共入组了2004例既往至少经历两线系统治疗失败的晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌患者，接受口服阿帕替尼治疗，直至疾病进展、死亡或出现不可接受的毒性。超大规模的样本量奠定了研究结果的真实世界广泛代表性。主要终点为安全性；次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS等。

安全性分析结果显示，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为高血压、蛋白尿、白细胞计数下降，这些也是抗血管生成TKI类药物共性的常见不良反应，临床医生已经积累了丰富、成熟的管理经验，通过充分的患者教育、有意识地密切监测、及时发现、早期有效干预、规范分级处理，绝大多数都能得到良好控制和缓解，基本不影响阿帕替尼治疗的持续性。从入组患者的基线特征可以看到，最高龄者达85岁，且有超过15%的患者基线体力状态（PS）评分为≥2分，仍可耐受阿帕替尼治疗，足见该药物可靠的安全性。此外，本研究中也未观察到新的安全性特征，阿帕替尼在真实世界中的安全性表现与既往RCT中一致、可控可接受。

疗效数据显示，意向性治疗（ITT）人群中，中位PFS为2.7个月, 中位OS为5.8个月，这一生存数据水平与Ⅱ期和Ⅲ期研究相近。同时，值得注意的是，真实世界临床中患者情形更为复杂，本组患者基线情况较既往RCT入组患者总体更差、经治线数更多、肿瘤负荷更重，很多患者是被排除在RCT入组标准之外的。具体而言，96%为Ⅳ期胃癌、99%合并胃外转移、超1/3的患者转移部位＞2个、约1/4的患者为阿帕替尼四线及以上治疗，且部分患者既往接受过抗HER2治疗、免疫治疗及雷莫芦单抗治疗，阿帕替尼依然展现了良好的抗肿瘤活性。

总体而言，Ahead研究继阿帕替尼Ⅱ期和Ⅲ期RCT之后，以超大规模的样本量、以真实世界临床为背景，有力验证了阿帕替尼在中国晚期胃癌患者三线及以上治疗中的获益价值，明显改善了生存，安全性可控可接受，进一步夯实了其在指南中的首选地位。

秦叔逵教授：CARES-310研究报告被全球四大顶刊之一The Lancet杂志接收是近日来我们收到的又一重磅喜讯，代表着该研究成果获得了全球学术界最高认可。阿帕替尼两项研究数据接连发表，是恒瑞医药携手中国专家不懈探索的厚积薄发，令人欣慰和自豪。大家知道，CARES-310研究是全球首个且目前唯一证实免疫联合小分子TKI一线治疗可为晚期HCC患者带来明显获益的国际多中心Ⅲ期研究，其优异阳性结果于2022年欧洲肿瘤内科学会年会（2022 ESMO）中首次公布（LBA35），轰动了国际学术界。相较于索拉非尼一线治疗，“双艾”不仅取得了具有统计学和临床双重显著意义的PFS和OS双终点双阳性结果，更是创造了中位OS长达22.1个月的领域新巅峰。《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022》中，“双艾”已成为晚期HCC一线治疗Ⅰ级推荐方案（1A类证据）。今年1月，国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了“双艾”用于不可切除或转移性HCC一线治疗的适应证。同时，CARES-310研究是一项国际多中心研究，恒瑞医药计划向美国食品药品监督管理局（FDA）递交“双艾”的新药上市申请，希望这一“中国智造”能成功走向全球。

CARES-310研究的突破性成功也带给我们重要的探索思路启示。LEAP-002研究（2022 ESMO LBA34）、COSMIC-312研究^[6]都探索了免疫治疗联合抗血管生成小分子TKI用于晚期HCC一线治疗，但均告败而终，令人遗憾。究其原因，有研究设计的影响，更有药物内在的差异，尤其是免疫联合治疗中抗血管生成药物的选择。阿帕替尼能够高度选择性地结合胞内VEGFR-2受体，有效抑制肿瘤组织新血管生成；肿瘤微环境调节方面，低剂量阿帕替尼可延长血管正常化时间，重塑肿瘤免疫抑制微环境并使其向有利于提高治疗应答率的免疫支持型微环境转化。

胃癌领域，“阿帕替尼+”治疗模式也已初露锋芒。例如中国学者开展的一项阿帕替尼联合免疫与SOX化疗用于局部进展期胃癌新辅助/转化治疗的Ⅱ期临床研究取得了积极结果，前期发表于Nature Communications杂志^[7]。既往沈琳教授领衔开展的一项免疫联合CAPOX化疗序贯阿帕替尼联合免疫一线治疗HER2阴性晚期胃/食管胃结合部腺癌的Ⅱ期研究也显示了很好的有效率和生存获益，发表于Clinical Cancer Research杂志^[8]，也是充分表明阿帕替尼联合免疫检查点抑制剂可切实为胃癌患者带来显著获益并具有十分广阔的应用前景。

正是得益于阿帕替尼联合免疫协同增效的机制优势，“阿帕替尼+免疫治疗”模式在很多瘤种领域都显示了不错的疗效，包括胃癌领域，临床实践中也有诸多从“阿帕替尼+”方案中取得惊喜获益的病例。因此，阿帕替尼是免疫联合治疗的理想“搭档”，非常值得在临床研究中进一步探索，未来有望在胃癌领域“大展拳脚”，向一线治疗、围术期治疗进发，助力破解临床困局。总而言之，阿帕替尼当下成绩可喜，前景可期！