表1. 单抗类生物类似药上市品种汇总，来源：NMPA，截至2023年6月30日

（1）非霍奇金淋巴瘤：先前未经治疗的CD20阳性IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用；初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后，达完全或部分缓解后的单药维持治疗；复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤；CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。

（2）慢性淋巴细胞白血病：与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

贝伐珠单抗（bevacizumab）是由Roche Pharma（Schweiz）Ltd.研发、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化IgG1 单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。

贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案，用于初治转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治疗，商品名为Avastin^®。截至目前，Avastin^®已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、mCRC、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症。Avastin^®（中国商品名为安维汀^®）于2010年2月获中国食品药品监督管理局批准进口注册，适应症为mCRC，后增加非鳞 NSCLC适应症，2020年批准胶质瘤，2021年批准宫颈癌适应症。

国内第一家贝伐珠单抗生物类似药为齐鲁的安可达，现国内已有10家生物类似药批准上市。

已上市的贝伐珠生物类似药的临床开发路径，均是I期PK、III期PK、III期有效性与安全性同原研参照药物的对比评价研究。

I期PK为健康成年人志愿者，III期入组受试者分别为正大天晴：非鳞状非小细胞肺癌，主要终点为18周ORR；信达：晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；盛迪亚：晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；山东博安：转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；海正：非鳞状细胞NSCLC；百奥泰：非鳞状细胞NSCLC；东曜：晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；复宏汉霖：结直肠癌。

注射用英夫利西单抗由Janssen Biologics B.V.原研，1998年获得美国FDA批准上市，1999年在欧盟上市，2006年获批进口中国，商品名：类克，规格为100mg/瓶。批准的适应症包括：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病、银屑病、成人溃疡性结肠炎。

目前，NMPA共批准3家生物类似药上市，分别是海正、迈博太科和嘉和生物。

临床开发路径，I期PK对比研究：迈博太科、海正和嘉和生物均入组健康成年志愿者，III期PK对比研究：迈博太科入组成人中重度活动性类风湿关节炎（RA）患者；海正生物入组中重度斑块型银屑病患者；嘉和生物入组中重度活动性类风湿关节炎患者。PK评价指标均为AUC0-t、Cmax和AUC0-∞，其中AUC0-t为主要评价指标。

III期有效性与安全性对比研究，均以临床终点为指标，与参照药进行对比研究。在PK及有效性与安全性评价过程中，进行免疫原性对比研究。

地舒单抗由安进公司原研开发，2010年在美国和欧盟上市，2020年6月获批在中国上市，商品名：普罗力/Prolia，规格：60mg（1.0ml）/支（预充式注射器），用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症，推荐剂量为60 mg，单次皮下注射，每6个月给药一次。

目前国内有2家生物类似药批准上市，分别是山东博安和泰康生物。

从以上的案例分析总结：生物类似药临床开发路径需进行I期PK、III期PK对比研究，已上市的品种中只有利妥昔单抗I期入组受试者为患者，其余I期入组受试者均为健康志愿者，PK研究的指标为AUC0-t、Cmax和AUC0-∞，其中AUC0-t为主要评价指标，90%CI的范围为80%-125%。III期为基于终点的对比研究，入组患者通常选择一个适应症即可，然后适用适应症外推。