从2016年起，小核酸药物的上市数量持续增多，迎来了快速发展阶段。回顾近两年，小核酸药物维持至少两款的上市频率，不断扩充产品阵容，2023年有4款小核酸突出重围，走上商业化之路。截至目前全球已有19款小核酸药物获批上市。小核酸全球总销售额从2016年的0.1亿美元增长至2023年的43.2亿美元。而Evaluate Pharma和BCG则大胆预计2024年全球小核酸市场规模将达到86亿美元。除去Kynamro、Vitravene、Macugen三款产品因销售额过低而退市，目前在市产品共包含9款ASO、6款siRNA药物和1款RNA适配体药物，治疗领域主要集中在进行性肌营养不良症（DMD）、罕见的血脂异常、脊髓性肌肉萎缩症（SMA）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等罕见病领域。

目前，已上市小核酸药物的研发企业高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam呈“三足鼎立”之势，Sarepta与Ionis 雄霸ASO产品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA市场。与此同时，葛兰素史克、诺和诺德、武田等不少制药巨头也果断投身小核酸药物赛道，并加快管线布局。

▲ 2023年全球小核酸药物销售额（亿美元）
（图片来源：星耀研究院整理）

从2023年的销售额排名来看，Biogen/Ionis旗下的Spinraza虽然销售额存在小幅下降，但依然凭借全球首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物以及全世界最贵小核酸的头衔牢牢占据第一排名，市场的高认可度与高定价使其销售额远超第二、三、四名之和。

Alnyalm的Amvuttra反超老牌产品Onpattro，成为Alnylam新的销售担当，更是首次超过Sarepta的Eteplirsen，取得亚军位置；Leqvio（inclisiran）持续放量，升到了第四名。从增速来看，Amvuttra、Oxlumo以及Leqvio三款药物增速明显，同比增速分别为494%，57%，217%，而这三款产品都是Alnylam研发或合作的产品。另外值得一提的是，Alnylam的两款TTR靶点产品管线创造了近10亿美元的销售额，占总营收过半。在“三足鼎立”的格局下，Alnylam的发展潜力更是不可限量。

Ionis & Biogen合作开发的Spinraza 2023年销售额17.412亿美元，相比2022年销售额下降2.92%，其市场占比主要受到了诺华的Zolgensma和罗氏的Evrysdi的冲击。

Spinraza是全球首个SMA治疗药物，于2016年12月获批上市。据悉，Spinraza在美国的标价为每次注射11.8万美元，这使得第一年的治疗成本为70.8万美元，之后每年为35.4万美元，是目前全世界上市的最贵的小核酸药物。但高昂的价格并未阻止市场对Spinraza的高涨热情。2019年2月，Spinraza进入中国，成为国内首个获批治疗SMA的药物，注射液参考价格为69.7万一支，低于美国售价。在2022年1月1日纳入国家医保正式执行后，Spinraza降至3万多/针。

2022年6月上市的Amvuttra（vutrisiran）由siRNA药物龙头企业Alnylam开发，2023年销售额为5.6亿美元，同比大涨494%，排名升至第二位。

Amvuttra是首个治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）患者的药物，也是首个FDA批准的能逆转神经损伤的、长效的RNAi治疗药物。相比Onpattro，Amvuttra制造成本低、不需要频繁的给药并且拥有着皮下注射的便利性。

除了已获批用于治疗hATTR-PN，Alnylam正在努力推进Amvuttra针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的临床研究，Alnyam预计该市场患者数量至少是已获批适应症ATTR-PN的五倍。

由Sarepta开发的Eteplirsen（exondys 51）凭借5.41亿美元销售额位列2023年小核酸销售第三，同比增加6%，销售稳定增长。

Eteplirsen于2016年9月19日获批上市，成为首个获批治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物，也是第一款获批的使用PMO改造的反义寡核苷酸，适用于已确诊DMD基因突变且适合外显子51跳过的患者。

Eteplirsen通过诱导缺陷基因变异中的外显子跳跃来介导其作用。Eteplirsen选择性地与肌营养不良蛋白前mRNA的外显子51结合，在适合于外显子51跳跃的基因突变的患者中的mRNA处理过程中排除该外显子。通过外显子跳跃，Eteplirsen恢复DMD基因的开放阅读框，并允许产生功能性肌营养不良蛋白。

2023年，RNAi降胆固醇新药Leqvio（inclisiran）的总销售额达到3.55亿美元，同比上涨217%——成为诺华重要的销售额增长动力之一。诺华表示，Leqvio早期在中国的自费市场也取得了不错的成绩。

Leqvio于2021年12月取得FDA批准，用于治疗接受最高耐受剂量他汀疗法后，仍存在高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的成人患者。Leqvio是诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company获得，Alnylam作为该药物的原研企业，仍拥有其全球净销售额的10%销售分成。目前，Leqvio已经在全球94个国家/地区获得批准，诺华还在扩大其批准范围，加强患者入组、消除准入障碍和加强医学教育，进一步增强Leqvio的销售潜力。

Leqvio能在短期内迅速放量，与小核酸药物独特的优势密切相关。相较于 PCSK9单抗，同样靶向PCSK9的Leqvio不仅实现了与其相差不大的降血脂效果，还大大降低了给药频次（每年仅需两次注射给药），相比需要每两周或每月给药一次的PCSK9 单抗，患者依从性更好。这都得益于化学修饰和以GalNAc为代表的的递送系统，大幅提升了小核酸药物的稳定性和递送/入胞效率，使得给药方式、频次和剂量得到大幅优化。

由Alnylam开发的Onpattro是首款获得FDA批准上市的商业化RNAi治疗产品，在2023年的销售为3.55亿美元，同比下降36.4%。主要是由于药物迭代导致的销售下跌，新一代药物Amvuttra给药间隔时间长，患者的依从性更好，患者快速完成换药后，Onpattro销售下跌，Amvuttra迅速上涨。

为了避免Onpattro失去商业价值，Alnylam公司曾尝试扩大Onpattro的适应症标签。去年2月，Alnylam向FDA提交新药补充申请（sNDA），将Onpattro扩充应用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），但遗憾因“没有明显的临床治疗效果”被美国 FDA拒绝。

由Sarepta开发的Casimersen（amondys 45）2023年销售额2.7亿美元，同比增长28% ，位列榜单第六位。

Casimersen于2021年02月25日获FDA批准，用于外显子45跳跃基因突变的DMD患者。Amondys 45成为继Exondys 51 和Vyondys 53之后，第3个在美国获批的DMD基因突变的ASO疗法，这也是FDA首次批准用于治疗这种突变患者的靶向疗法。

由Alnylam开发的Givlaari 2023年销售额2.2亿美元，同比增长27%，位列第七。

2019年11月，FDA批准givosiran上市，用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP）。截至2023年底，全球有超过650名患者正在接受商业化Givlaari治疗，超过430名患者正在接受商业化Oxlumo治疗。

由Sarepta开发的Golodirsen（vyondys 53）2023年销售额1.3亿美元，同比增长11%，位列第八。

Golodirsen是一种Sarepta专利磷酰二胺吗啉代低聚体化合物，被设计为可以与抗肌萎缩蛋白前体mRNA的第53外显子相结合，从而在mRNA剪接时排除或“跳过”这一外显子。

NS Pharma（日本新药）的Viltepso（viltolarsen）官网公布了2023年的销售额预测数据，2023年4月-12月实际销售额13,225百万日元，预计2023年全年销售额18,300百万日元（约1.3亿美元），位列第九。

Viltepso是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，通过跳过外显子53，使部分患者DMD基因的移框缺失变为同框缺失，以减轻症状，可以与DMD基因的pre-mRNA 53号外显子位置相结合，在形成成熟mRNA后，切除53号外显子部分，从而部分修正mRNA读码框，给药方式为静脉输注给药。2020年3月25日，Viltepso首次在日本获批上市，同年8月19日在美国获批上市，用于治疗DMD基因发生53外显子跳跃基因突变的（DMD）。

由Alnylam开发的Oxlumo（lumasiran）2023年销售额1.1亿美元，同比增长57%，位列第十。Oxlumo在2020年11月23日获美国FDA批准，这是FDA批准的第一款治疗原发性高草酸尿1型（PH1）药物。 同时，这也是Alnylam公司第三款获批的RNAi疗法。

Oxlumo是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的RNAi疗法，HAO1参与编码乙醇酸氧化酶（GO），而GO是一种可导致PH1缺陷的上游酶。lumasiran通过降解HAO1 mRNA，减少GO的合成，抑制草酸生成。

ASO是最早开发的小核酸药物类型，商业化发展更为成熟，在整体小核酸药物中的份额较高。siRNA是继ASO之后小核酸领域最集中的研究方向，对于由基因异常表达或基因突变引起的疾病，如癌症、病毒感染和遗传疾病等的治疗具有巨大的应用潜力。而核酸适配体发展则较为缓慢，仅有1款上市。

已上市的小核酸药物适应症多集中在罕见病领域，如杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩症等，患者群体有限。而长效降脂药Inclisiran（leqvio）开创了小核酸药物适应症走入慢性病的先河。各大企业正依托现有管线，围绕患者群体大的心血管代谢疾病适应症重点合作发力，预计未来随着适应症的持续突破，小核酸药物将迎来发展新拐点。

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