前两期文章中，鼎泰集团先后对第1款和第2款已上市 siRNA 药物 —— Patisiran（Onpattro®，点击查看原文） 和 Givosiran（Givlaari®，点击查看原文） 的上市历程及临床开发路径进行了复盘分析，并尝试对与临床转化有关的内容进行了总结，为 siRNA 药物运用临床前研究结果指导临床开发，以及制定有助于产品快速上市的研发和药政策略提供了参考和启发。
作为第3款获批上市的 siRNA 药物，Lumasiran 从 IND 申请到获批上市同样仅用了4年的时间，并被 FDA 批准同时用于治疗成人和儿童原发性高草酸尿症1型（PH1）。这是 FDA 批准的首款治疗罕见代谢紊乱疾病的药物，再次彰显了 siRNA 药物在治疗罕见疾病方面的巨大潜力。
作为一款同时获批用于成人和儿童患者的 siRNA 药物，Lumasiran 的开发路径与 Patisiran 和 Givosiran 相比有哪些独特之处？在本期内容中将为您揭晓。
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| 临床开发路径 关键词：I/II 期无缝隙设计；2项关键III期 |
| 监管互动里程碑 关键词：EOP2；幼龄动物研究；致癌性研究 |
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原发性高草酸尿症1型（PH1）是一种罕见的进行性常染色体隐性遗传病，由肝脏过氧化物酶丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）缺乏引起，其特征是肝脏草酸生成增加。当 AGT 功能降低或缺乏时，乙醛酸不能代谢为甘氨酸，过量的乙醛酸积聚并转化为草酸和乙醇酸。肝脏产生的草酸输送到肾脏，并通过尿液排泄，导致高草酸尿症。在肾脏中，过量的草酸与钙结合形成晶体，导致肾钙质沉着症、肾结石和进行性肾脏病，最终导致肾衰竭。PH1 是原发性高草酸尿症的最严重形式，约占原发性高草酸尿症确诊病例的80%。在欧洲，PH1 患病率为1~3例/100万，遗传患病率可能高出2~6倍，近亲结婚还会进一步增加该病的患病率[1]。PH1 患者通常在儿童时期出现肾结石、肾钙质沉着症、终末期肾病或全身性草酸沉积（血浆草酸水平充分升高）等。PH1 中的尿草酸水平是进展为终末期肾病的主要决定因素。目前 PH1 的治疗选择有限。水化（hyperhydration）、大剂量维生素 B6（AGT 的辅酶）和草酸钙结晶抑制剂（如柠檬酸盐）可降低肾结石的发生率并减缓疾病进展。尽管采取了这些干预措施，许多患者仍有严重和危及生命的表现。肝移植可改善 PH1 患者的草酸代谢过量，但有重大风险和并发症，包括终身免疫抑制[2]。
2020年11月19日，EMA 批准了 Lumasiran 用于所有年龄组 PH1 的治疗。2020年11月23日，美国批准 Lumasiran 用于成人和儿童患者 PH1 的治疗，为全球 PH1 患者带来新希望，同时也将为 RNAi 疗法在重大疾病领域的应用奠定基础。
Lumasiran 从孤儿药认定到获批上市仅历经4年，这离不开高效的临床开发策略。支持 Lumasiran 上市的主要临床试验包含1项 Ⅰ/Ⅱ 期试验、1项 Ⅱ 期试验和2项 Ⅲ 期临床试验。
◆ I期临床试验（NCT02706886）主要目的是评估 Lumasiran 在健康受试者和 PH1 患者中的安全性和耐受性。
◆ II期扩展研究（NCT03350451）评估 Lumasiran 对 PH1 成人和儿童的长期和安全性和耐受性，研究完成日期为2023年6月。
◆ 2项 Ⅲ 期临床试验 ILLUMINATE-A（NCT03681184）和 ILLUMINATE-B（NCT03905694）分别评估 Lumasiran 治疗6岁及以上 PH1 患者和小于6岁的婴儿和儿童 PH1 患者的长期有效性和安全性，其中 ILLUMINATE-A 完成时间为2024年1月；提交 NDA 时，ILLUMINATE-B 还在进行中，提供了初始6个月的部分数据以支持6岁以下儿童用药，完整试验预计2024年8月完成。
Lumasiran 临床开发路径
这是1项随机、单盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量的 FIH 试验，目的是评估 Lumasiran（代号ALN-GO1）在健康受试者和 PH1 患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，包含 Part A 和 Part B 两部分。
Part A 在英国开展，纳入32名健康受试者，以3：1随机接受单次 Lumasiran （0.3、1.0、3.0 和 6.0 mg/kg）或安慰剂。Part B 是一项跨地区多中心研究，纳入20名 PH1 成人和儿童患者。其中12名以 3：1随机接受最多 3 次 Lumasiran 或安慰剂，分为1 mg/kg QM、3 mg/kg QM 或 3 mg/kg Q3M共3个队列；最初分配到安慰剂组的患者在第 85 天交叉到 Lumasiran 组，使用相应剂量的 Lumasiran。在 Part B 的盲期（blinded period）之后为 OLE 研究，纳入该研究的8名患者均接受 Lumasiran 治疗，分为2个扩展队列：1 mg/kg QM 和 3 mg/kg QM（n=4）。主要终点是 AE 的发生率，次要终点包括药代动力学参数和药效学指标。
Ⅰ/Ⅱ 期临床试验分组和给药方案
NHP 药效学结果提示，0.3 mg/kg 预期有低水平的药理学活性，且根据大鼠和 NHP GLP 毒性研究 NOAEL 相较于该剂量安全窗口较大。
结果显示，在 Part A 和 Part B 中，Lumasiran 具有可接受的安全性，没有严重或因治疗而中断研究的 AE，主要 AE 为注射部位反应。
Ⅰ/Ⅱ 期临床试验安全性相关结果
在 Part A 中，单次给药后健康受试者血浆和尿乙醇酸浓度增加。在 Part B 中，PH1 患者 24h 尿草酸排泄相对于基线的平均最大减少量为 75%，所有患者尿草酸排泄量均接近正常（≤1.5×ULN）。
Ⅰ/Ⅱ 期临床试验药效学相关结果
药代动力学特征显示 Lumasiran 从血液循环中快速清除，表明被肝脏快速摄取 （rapid hepatic uptake）。尿排泄是 Lumasiran 的次要消除途径，占总清除率的 7% ~ 26%。Part B中接受 1 mg/kg 剂量 Lumasiran 的两名患者检测到 3 次阳性抗药抗体，滴度较低（1：50）；ADA 的产生与 AE 未见相关性，对药代动力学或药效学参数未见影响。
Ⅰ/Ⅱ 期临床试验药代动力学相关结果
本研究对 siRNA 用于治疗 PH1 进行了概念验证，研究结果支持了3项 Ⅲ 期临床试验（ILLUMINATE-A、ILLUMINATE-B 和 ILLUMINATE-C）的开展[1]。
Ⅱ 期临床试验为多中心、OLE 研究，目的是评估 Lumasiran 在 PH1 患者中的长期安全性和耐受性。受试者为已完成 Ⅰ/Ⅱ 期 Part B 临床试验的20名 PH1 患者。队列1在前6个月接受 1 mg/kg QM 或 3 mg/kg Q3M 给药，第6~51个月接受 3 mg/kg Q3M 给药；队列2患者前21个月接受 3 mg/kg QM 给药，第21~51个月接受3 mg/kg Q3M 给药。即所有患者都过渡到 3mg /kg Q3M。在 OLE 基线时，患者的平均年龄为16岁。主要终点为 AE 发生率，次要终点有包括 24h 尿草酸随时间的变化。
Ⅱ 期临床试验设计
截至2020年1月（median exposure 15 months 中位暴露时间15个月），与I/II期基线相比，24h 尿草酸水平平均最大降幅为74.5%，血浆草酸水平下降55.2%。绝大多数患者尿草酸正常或接近正常，且表现出可接受的安全性。
Ⅱ 期临床试验研究结果
在 Ⅱ 期 OLE 研究期间，继续使用 Lumasiran 治疗，尿草酸降低到接近或低于正常上限的水平；且表现出可接受的安全性，没有中断研究治疗或与药物相关的 SAE，最常见的药物相关 AE 是轻微的、短暂的注射部位反应，没有肾结石 AE 报告。这些数据提供了长达 22 个月 Lumasiran 暴露的长期有效性和安全性[3]。
Ⅲ 期临床试验——
ILLUMINATE-A（NCT03681184）
ILLUMINATE-A 为延长给药期的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 Lumasiran 在 6 岁或以上的 PH1 患者中的有效性和安全性。该试验可分为3个部分：6 个月双盲期、3 个月双盲治疗扩展期和51个月开放标签扩展期。
试验纳入39名 PH1 成人和儿童患者，以 2：1 的比例随机接受 Lumasiran 或安慰剂。在6个月双盲期，患者前3个月接受 3 mg/kg QW（负荷剂量）的 Lumasiran或安慰剂共3次，之后接受 3 mg/kg Q3W（维持剂量）的 Lumasiran 或安慰剂。在第6个月双盲期结束后，开始3个月的双盲治疗扩展期，两个组的患者均接受 Lumasiran：原安慰剂组在第6、7和8个月接受 3.0 mg/kg QM 给药；原 Lumasiran 组将在第6个月接受 3.0 mg/kg Q3M 给药，第7个月和第8个月给予安慰剂。在 51 个月开放标签扩展期，所有患者将接受 3.0 mg/kg Q3W（维持剂量）Lumasiran。
6岁及以上的 PH1 患者III期临床试验剂量和频率设计依据：
剂量设计主要基于研究 ALN-GO1-001 Part A 和 Part B中健康受试者和 PH1 患者的数据以及相关的 PK/PD 模型。在 PH1 患者中，群体 PK/PD 模型显示在剂量范围（1.0~6.0 mg/kg，QM 或 Q3M，SC）草酸呈剂量依赖性减少，随着剂量的增加，预期的附加效应逐渐减弱。
对于给定剂量，PK/PD 模型显示，与 Q3M 给药相比，QM 给药导致尿草酸水平下降更快。以 QM 负荷剂量 + Q3M 维持剂量给药，可以实现 PH1 患者尿草酸快速和持续降低到正常或接近正常水平的目标。
Ⅲ 期临床 ILLUMINATE-A 剂量设计依据
主要终点是从基线到第 6 个月根据 BSA 校正的 24h 尿草酸排泄的百分比变化。次要终点包括从基线到第 6 个月血浆草酸变化和扩展期 24h 尿草酸相对于基线随时间的百分比变化等，此外还评估了肾钙质沉着症和肾结石发生率。在6个月双盲期，与安慰剂相比，Lumasiran 组患者 24h 尿草酸显著降低，所有次要终点显著改善，Lumasiran 组 22 例患者中有 3 例肾钙质沉着症分级有所改善，肾结石发生率下降。在扩展期，最初随机分配到 Lumasiran 的患者到 12 个月时 24h 尿草酸持续减少（平均比基线减少64.1%），肾结石发生率下降；最初随机分配到安慰剂组的患者使用 Lumasiran 后，24h 尿草酸减少的时间过程和幅度相似（治疗 6 个月后平均减少 57.3%），肾结石发生率下降。
Ⅲ 期临床 ILLUMINATE-A 主要研究结果
在 6 个月的双盲期，Lumasiran/ Lumasiran 组患者尿草酸和血浆草酸的减少在 Placebo/ Lumasiran 交叉组患者中得到了重复，证实了结果的稳健性[2, 4]。
Ⅲ 期临床试验——
ILLUMINATE-B（NCT03905694）
大多数 PH1 患者发生在儿童期或青春期早期，通常伴有肾结石和肾功能正常或降低症状。因此进行了单臂、开放标签研究，评估 Lumasiran 在 PH1 婴幼儿中的有效性、安全性、药代动力学和药效学。申请人对初始6个月的部分数据进行初步期中分析，以支持6岁以下儿童的适应症 NDA 的提交。截至数据分析时，18例已接受 Lumasiran 治疗的患者中，16例（89%）已完成6个月的随访并进入扩展期，其余2例患者已完成2个月的随访，没有患者停止治疗或退出研究。该试验预计2024年8月完成，目前已公布12个月的部分试验结果。
最终采用了3 种基于体重的给药方案，以在所有体重组中实现相似的肝脏浓度和靶点抑制：<10 kg，6 mg/kg QM*3 + 3 mg/kg QM；≥10 kg ~ < 20kg，6 mg/kg QM*3 + 6 mg/kg Q3M；≥20 kg，3 mg/kg QM*3 + 3 mg/kg Q3M。
Ⅲ 期临床 ILLUMINATE-B 剂量设计依据
Ⅲ 期临床 ILLUMINATE-B 试验分组及受试者人群
主要终点是从基线至第 6 个月，尿草酸与肌酐比值 （UOx：Cr） 的百分比变化。次要终点包括尿草酸 ≤1.5×ULN的患者比例和血浆草酸变化。6个月时，Lumasiran 治疗可使 UOx：Cr 比值降低72%，并在12个月时维持在72%。在预设的体重亚组中，体重< 10 kg、10 ~ 20 kg 和 ≥20 kg 的患者在12个月时的平均降幅分别为89%、68%和71%。第6个月时血浆草酸水平相对于基线的平均降幅为32%，第12个月时改善至47%。肾钙质沉着症分级也有其他改善，肾结石发生率仍然较低。
Ⅲ 期临床 ILLUMINATE-B 主要研究结果
对正在进行的 ILLUMINATE-B 研究的分析表明，在纳入研究的6岁以下 PH1 婴幼儿患者中，12个月的 Lumasiran 治疗使所有体重范围的患者尿液和血浆草酸水平持续降低，并且安全性可接受。鉴于尿草酸在肾损伤中的因果关系，肾功能稳定维持、肾结石事件的低发生率以及 Lumasiran 长期治疗期间观察到的肾钙质沉着症分级改善趋势均令人鼓舞。这些结果表明，基于 RNAi 的疗法在 PH1 年轻患者中得到了有效应用，且安全性可接受[5-6]。
一系列与监管的互动如 ODD、pre-IND、EOP2、BTD、优先审评及pre-NDA 也是 Lumasiran 快速上市不可或缺的。借助高效的监管互动，就支持 NDA 的 CMC 工艺变更、幼龄动物研究、致癌性试验开展时间等达成一致，保障了上市进度。临床生物分析，包括药代动力学、代谢产物研究和免疫原性检测等敏感问题，是如何处理的？该产品的非临床和临床研究又有哪些相关性….
[1] Phase 1/2 Study of Lumasiran for Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1
[2] Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1
[3] Results from the ongoing phase 2 open-label extension study of lumasiran, an investigational RNAi therapeutic, in patients with primary hyperoxaluria type 1 (PH1)
[4] 12-Month Analysis of ILLUMINATE-A, a Phase 3 Study of Lumasiran: Sustained Oxalate Lowering and Kidney Stone Event Rates in Primary Hyperoxaluria Type 1
[5] Phase 3 trial of lumasiran for primary hyperoxaluria type 1: A new RNAi therapeutic in infants and young children
[6] Efficacy and safety of lumasiran for infants and young children with primary hyperoxaluria type 1: 12-month analysis of the phase 3 ILLUMINATE-B trial
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