2021年2月3日，信达生物制药和礼来制药共同宣布，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准双方共同开发的创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液），联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。本次适应证的获批是基于一项Ⅲ期临床试验（ORIENT-11），在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授口头报告了ORIENT-11的生物标志物分析结果。【肿瘤资讯】近期特别采访了杨云鹏教授，畅谈信迪利单抗新适应证获批的意义，介绍生物标志物探索成果。

杨云鹏教授，中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师。现任广东省抗癌协会化疗委员会青委会主任委员广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会青年委员会委员广东省胸部疾病学会委员参与 Ⅰ~Ⅲ期抗肿瘤药物临床研究二十余项。对临床研究的程序、原则、组织和实施有丰富的实际操作经验。近三年以第一作者（含共同第一）发表SCI论文15篇，其中在The Lancet（IF 44.00）、Journal of the National Cancer Institute（IF 11.37）上各发表论文1篇，主持国家自然科学基金青年科学基金项目1项。编写肿瘤专业的专著 3 本。

ORIENT-11受到业内同行广泛关注和认可的两大原因

杨云鹏教授：信迪利单抗非鳞非小细胞肺癌一线治疗适应证的获批是基于ORIENT-11研究的结果。在2020年8月份举行的世界肺癌大会主席论坛上，中山大学肿瘤防治中心张力教授口头报告的研究的结果，研究全文在线发表于《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO)，受到业内同行的关注和认可。据我所知，在国内肺癌领域，ORIENT-11研究还是第一个有如此高待遇的研究。这背后的原因可能基于以下两点：

其一，免疫治疗，尤其是免疫联合化疗改写了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的一线治疗模式，但是在ORIENT-11研究全文发表之前，其实上缺乏免疫联合化疗在亚裔晚期非鳞非小细胞肺癌人群中的数据。以KEYNOTE-189研究为例，研究中只纳入不足3%的亚裔患者，因此尚不足以回答免疫联合化疗在亚裔非鳞非小细胞肺癌人群中的疗效和安全性如何的问题。而ORIENT-11研究纳入的全部是中国患者，研究结果证实，免疫联合化疗在亚裔晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗中是有效和安全的，提供了非常好的循证医学证据。

其二，研究的结果也充分证明，国产原研药物也能够达到国际同类药物的水平，与之相媲美。ORIENT-11研究和KEYNOTE-189研究在设计上相似，均采用了随机双盲、安慰剂对照的设计，具有最高级别的循证医学证据。从疗效层面，信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌具有非常好的疗效，相比安慰剂联合化疗，显著延长了近4个月的PFS，降低52%的疾病进展或死亡风险（中位PFS：8.9 vs 5.0个月，HR=0.48，P＜0.0001），亚组分析的结果显示，不论患者PD-L1表达水平如何均能取得很好的PFS获益。这与KEYNOTE-189研究的数据是非常相似的。同时在安全性方面，信迪利单抗联合化疗也并没有明显增加不良事件的发生率，与国际同类产品的毒性谱一致，无独特的不良事件发生。充分肯定了民族药企的研发能力，能够为中国患者带来非常好的高端生物药。

信迪利单抗联合化疗为晚期非鳞非小细胞肺癌患者带来更好的治疗选择

杨云鹏教授：信迪利单抗作为信达生物和礼来公司在中国共同合作研发的具有国际品质的PD-1抑制剂，也是国内首个进入国家医保药品目录的PD-1抑制剂，降低了国内患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的门槛。信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌适应证的获批，将为此部分患者增添了非常好的治疗选择，未来在临床实践中将有更多患者从该治疗方案中获益，甚至实现长期生存。

MHC-Ⅱ表达水平与信迪利单抗联合化疗的疗效具有显著相关性

杨云鹏教授：在临床实践中，免疫联合化疗是驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗最为常用的治疗模式，但是免疫联合化疗缺乏非常好的疗效预测生物标志物。免疫治疗传统的生物标志物，例如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB），其实并非完美的生物标志物，从多项大型Ⅲ期临床研究的数据来看，即便患者PD-L1表达阴性，相比单纯化疗，免疫联合化疗也能够带来无进展生存期（PFS），甚至是总生存期（OS）的延长。TMB同样如此，TMB低的人群接受免疫联合化疗的疗效仍然优于单纯化疗。因此需要更进一步地去探索真正从免疫联合化疗模式中获益的人群和相关的生物标志物。

通过观察肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）比例，目前可以分为”热”肿瘤、”冷”肿瘤，以及中间状态这三类人群。在ORIENT-11研究中，我们将患者基线的肿瘤组织进行RNA测序，通过观察TIL的比例，将患者分成了上述三类。我们发现，当患者为”热”肿瘤或中间状态时，接受信迪利单抗联合化疗能够获得显著的PFS获益，但如果是”冷”肿瘤，免疫联合化疗则未能带来PFS获益。这其实是非常好的补充，甚至能够达到更好替代的作用。对于”冷”肿瘤患者，免疫联合化疗并不是优选，需要考虑其他治疗策略，同时免疫联合化疗似乎也没办法将”冷”肿瘤变成”热”肿瘤。

要区分患者是”冷”肿瘤还是”热”肿瘤，就必须进行RNA测序，但RNA测序费时费力，进行分析也比较难，因此我们便思考能否找到更为简单的指标来替代RNA测序。我们的思路是去观察”热”肿瘤、”冷”肿瘤、中间状态人群之间的差异是存在于哪条通路。进一步的分析发现，三类人群在MHC-Ⅱ型抗原呈递通路是存在差异的，信迪利单抗联合化疗能够为MHC-Ⅱ高表达人群带来PFS的获益，而MHC-Ⅱ低表达人群并不获益。在此基础上，我们将MHC-Ⅱ和PD-L1进行了相当于联合的生物标志物分析，结果发现，如果PD-L1低表达，但是MHC-Ⅱ为高表达，患者还是可以从免疫联合化疗中获益，但如果患者PD-L1和MHC-Ⅱ均为低表达，则不能从免疫联合化疗中获益。上述发现其实说明未来可以考虑将MHC-Ⅱ作为补充的生物标志物，与PD-L1表达进行联用，便可以很精准地将那些不能从免疫联合化疗模式中获益的患者筛选出来，并且给予其他联合治疗策略进行治疗。

信迪利单抗晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗适应证获批寄语

杨云鹏教授：“礼创肺凡，达有可为”，祝贺达伯舒®晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗适应证获批。

后记：“PD-1信迪利单抗（舒心可依）·肿瘤免疫治疗患者救助项目”让免疫治疗门槛大幅降低