进入2021年，HER2 ADC药物屡次刷屏，从DS-8201到BAT8001，再到ARX788，动作频频。

1月15日，Enhertu晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌适应症获FDA批准，成为首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。1月末，阿斯利康公布了Enhertu上市首年的业绩：全球销售2亿美元，成绩十分骄人，其中阿斯利康从第一三共获得9400万元的净利润分成。

2月8日，百奥泰的BAT8001主要疗效指标PFS相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的优效目标。经公司审慎考量，中止BAT8001的临床试验。BAT8001是由抗HER2单克隆抗体通过稳定的硫醚键与毒素-连接子Batansine（一种美登素衍生物）形成共价连接而成的一款ADC药物。

2月24日，新码生物（浙江医药）收到国家药监局核准签发的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）的《药物临床试验批准通知书》，同意开展用于胃癌和胃食管连接部腺癌治疗的II/III期临床试验。

三则消息，有乐观、有悲观，国内HER2 ADC药物上市冲刺在即。

一

全球的竞争

ADC药物即抗体偶联药物，是将单克隆抗体（Antibody）药物的高特异性和小分子细胞毒药物（Cytotoxic drug）的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性，减少毒副作用。与传统的完全或部分人源化抗体相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素而理论上疗效更强。

HER2 ADC即靶向HER2的ADC药物，目前全球共两款HER2 ADC药物获批上市，分别是罗氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201），前者于2013年获FDA批准上市，获批的适应症包括HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性早期乳腺癌；后者于2019年12月获FDA批准上市，适应症为HER2阳性乳腺癌，2021年1月将适应症拓展至HER2阳性胃或胃食管交界腺癌。

（1）Kadcyla

Kadcyla于2013年上市后，凭借显著的疗效和独特的机制，迅速在全球市场崭露头角，2019年已跻身“重磅炸弹”行列，2019年全球销售额达13.93亿瑞士法郎。2020年销售额更是达到17.45亿瑞士法郎，同比增长25%。

图：2013-2020年T-DM1全球市场销售额（亿瑞士法郎）

数据来源：罗氏财报

2020年1月22日，Kadcyla在国内上市，适应症为接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。但目前TDM-1售价较为昂贵，100mg的售价为19282元/支，以50kg患者为例，考虑买七赠七的赠药计划后，年治疗费用约26万元。根据Wind医药库，2020年Kadcyla样本医院销售额达1665万元。

值得一提的是，Kadcyla位于2020年医保谈判目录中并尝试冲击医保，但最终由于价格因素未成功纳入。笔者认为，Kadcyla作为国内目前唯一一款上市的HER2 ADC，空间广阔，降价动力不足。但随着DS-8201等HER2 ADC国内上市的逼近，Kadcyla纳入医保的动力将更加强烈，有望于2021年纳入医保。

（2）Enhertu

Enhertu是HER2 ADC药物中当之无愧的Best in class药物。在一项名为DESTINY-BREAST01的关键Ⅱ期临床试验中，纳入了184例T-DM1耐药/难治性的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，所有患者接受Enhertu（每3周一次，每次5.4mg/kg）治疗。疗效数据显示，试验ORR高达60.9%，其中，6%患者完全缓解（CR），54.9%患者达到部分缓解（PR），所有患者和无症状脑转移患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月。超过1年的PFS和6%的CR率令全球震惊，奠定了Enhertu的霸主地位。

在如此出色的数据背后，蕴藏着Enhertu药物精妙的设计。一方面，Enhertu使用的细胞毒药物为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，该抑制剂活性为伊立替康的10倍，相较于微管抑制剂，更不容易在乳腺癌患者中出现耐药；另一方面，Enhertu采用了可剪切Linker，小分子毒素可透过细胞膜，进入附近低表达的肿瘤细胞中，发挥旁观者效应（bystander effect），更好地杀灭肿瘤。

2021年1月，Enhertu的胃癌适应症更是抢先一步，率先获FDA批准上市。与伊立替康/紫杉醇组相比，Enhertu的疗效数据亮眼，EnhertuVS化疗组OS为12.5个月 VS 8.4个月，PFS为5.6个月 VS 3.5个月，成为全球首个获批治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。

表：Enhertu与伊立替康/紫杉醇治疗胃癌临床结果对比

二

国内的布局

目前，国内布局HER2 ADC的企业包括荣昌生物、浙江医药（新码生物）、东曜药业、科伦药业、恒瑞医药等。其中，研发居前的包括荣昌生物（Ⅲ期、NDA）、浙江医药（Ⅱ/Ⅲ期）、东曜药业（Ⅲ期）。

荣昌生物的RC48使用的为对HER2具有高度选择性的新型抗体disitamab。与曲妥珠单抗相比，disitamab对HER2亲和力更高，EC50为6.4pM，而曲妥珠单抗的EC50达20.1。由于亲和度高，因此，临床达标的剂量可能相对更低，副作用可能更小。

2020年8月，RC48的HER阳性晚期或转移性胃癌适应症申报上市，并纳入优先审评审批程序，成为国内首个申报晚期胃癌适应症上市的HER2 ADC药物。

浙江医药的ARX788由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。AS269全称Amberstatin，是Ambrx公司专有的、强效的微管蛋白抑制剂，可与抗体内合成氨基酸形成高度稳定的共价键。ARX788的核心技术在于非天然氨基酸定点偶联技术，通过引入非天然氨基酸pAF，定点偶联细胞毒药物AS269，形成稳定性高、均一性好的肟键，降低细胞毒药物在体内的脱靶毒性。

Ambrx非天然氨基酸技术

数据来源：Ambrx

从竞争格局上看，尽管目前国内仅有Kadcyla一款HER2 ADC获批上市，但是，HER2 ADC拥挤的研发管线令人担忧。前面有Kadcyla的先发优势以及DS-8201出色的临床数据压阵，后面有诸多创新药企业的追赶，更不乏恒瑞、科伦这样的制药龙头，一旦他们的产品上市，尽管姗姗来迟，凭借强大的市场营销能力，亦能给市场带来巨大的变数。

因此，制药企业应从加速研发和布局小适应症等思路着手变革。一方面，与时间赛跑，加速研发，争取获得更加积极的临床结果，迫不得已时选择“壮士断腕”亦不失为一种智慧，正如百奥泰的BAT8001，中止临床，将宝贵的资源聚焦于Trop-2 ADC等品种；另一方面，选择一条人迹罕至的道路，避免在乳腺癌、胃癌等适应症上扎堆，唯有如此，方有机会以Ⅱ期数据上市，减少研发成本并缩减研发周期。这里，不得不夸荣昌生物领导者的远见，早早布局了胃癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应症，未来有望多点开花，成为HER2 ADC国内市场的弄潮儿。

RC48临床进展

数据来源：荣昌生物

来源：新浪医药新闻

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