随着肿瘤免疫治疗领域两大引领性产品 —— 纳武利尤单抗（Opdivo^®）和帕博利珠单抗（Keytruda^®）以及自身免疫性疾病领域重磅产品度普利尤单抗（Dupixent^®）专利陆续到期，全球生物类似药研发进入了新的浪潮。与此同时，经过 10 多年的经验积累，医药行业与监管理念的协同进步也推动了生物类似药研发策略的不断演化和完善……

★ 文章导览 ★

创新药的开发路径主要聚焦于临床有效性和安全性的评估，并涵盖三个核心板块 —— CMC、非临床和临床研究。在不同的开发阶段，各个板块的研究内容和比重有所差异：前期主要以非临床安全性研究为主，进入后期临床阶段，则重点围绕临床有效性和安全性的深入评估展开，尤其是支持药品上市的关键性临床试验。当然，CMC研究的深入程度也会根据产品所处的开发阶段和工艺成熟度进行必要的调整。

相比之下，生物类似药的开发途径则是基于和参照药之间的相似性证据，其整体研究内容呈“金字塔型”。其中，药学比对研究构成了该金字塔的基座，通过全面的质量比对研究来确立候选药物与参照药的质量一致性；在此基础上，非临床研究的内容可有所精简，同时临床药理学研究仍占据关键地位，必要时需开展临床比对试验以进一步确认相似性。这种递进式研发模式既体现了监管对于生物类似药评价体系的科学要求，也彰显了其在保证质量和疗效的同时降低成本、提高可及性的现实考量。

创新药的申报资料通常按照 ICH M4 进行准备，各个模块均需提供标准的内容。

对于生物类似药，除需对自身产品进行全面表征外，还需提供与参照药的系统性比对研究数据，并把这些资料纳入申报资料中。基于药学比对研究所建立的充分相似性，非临床和临床研究部分可酌情简化。例如，临床试验可能仅需开展 Ⅰ 期药代动力学（PK）比对试验和 Ⅲ 期药效比对研究，部分符合要求的药物甚至可豁免 Ⅲ 期药效比对研究。

☆ 对参照药和候选药的批次要求

• EMA：未对参照药和候选药批次进行明确要求，但强调了样品选择的随机性、能代表批次间的差异，且应考虑药物的产地、生产规模、原液批次、批次存放时间等；

• FDA：至少纳入 10 个批次具有一定时间跨度的参照药，6~10 批次商业化生产和临床试验用的候选药；

• NMPA：临床试验申请时，建议采用至少 3 批次的候选药进行质量属性相似性研究，参照药应至少包含 6 批次样品；稳定性相似性研究应采用至少 3 批次代表性批次候选药与 3 批参照药。上市申请时，建议采用至少 6 批次候选药和至少10批次参照药进行质量属性相似性研究；杂质谱研究和稳定相似性研究批次要求与临床试验申请相同。

点击查看大图

☆ 质量相似性评价方法

FDA 建议依据质量属性对临床的影响将其进行分层（Tier），对不同层级设立不同的相似性标准：

• 某些高度关键的属性：进行等效性检验

• 其他高到低风险属性：质量范围（mean±X SD）

• 关键程度非常低或不适用于其他评价方法的其他属性：原始数据/图示比较

点击查看大图

以美国 Amgen 公司在美国和欧洲获批的生物类似药 ABP501 为例，采用 FDA 推荐的 3-Tier 法进行了全面的药学相似性评价研究。

点击查看大图

目前国内外关于生物类似药非临床研究参考的通用指南主要为：

• EMA《Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues》 2015

• FDA《Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product》2015

• NMPA《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》2015

这几个指南均于 2015 年发布，但历史沿革、后续发展和演化不尽相同。

总体而言，EMA 倾向于默认不开展，需额外试验时需提供理由；FDA 持灵活态度，但需论证不开展的理由；NMPA 倾向于开展并强调试验设计的可比性。

点击查看大图

根据各监管机构指导原则，其对生物类似药关键研究要求的比对总结如下：

• EMA 认为体外生物活性/功能是必需的，其他试验可不开展，若开展需给出理由；

• FDA 同样关注体外生物活性/功能，其他试验认为可不进行，若不进行，需提供充分理由；

• NMPA 则保持相对全面的证据要求，通常会开展体外生物活性/功能、体内药效、药代、免疫原性和重复给药毒性试验。对于生物类似药，安全药理、遗传毒性、生殖毒和致癌，通常可以不开展。此外，国内申报的注射剂，局部刺激性试验一般需关注。

从 FDA 完全回复函（CRL）看

生物类似药质量比对研究的重要性

基于前述监管指南的差异性分析，对代表性已上市生物类似药案例进行了对比分析，以实证方式探究不同年代获批的生物类似药非临床研发策略与审评标准的演化情况。

曲妥珠单抗（Trastuzumab）作为首个获批用于实体瘤治疗的人源化单克隆抗体，在生物类似药开发领域具有重要意义。截至 2025 年 5 月，FDA 已累计批准 6 个曲妥珠单抗的生物类似药上市。为深入解析此类产品的审评标准演变过程，选取两个具有代表性的获批案例进行对比分析：2019 年 6 月获批的 Kanjinti^®和 2024 年 4 月获批的 Hercessi^®。这两个跨越 5 年的典型案例，或许可展现生物类似药评价体系的优化轨迹和监管决策的考量维度。

Kanjinti^®（ABP 980）由安进（Amgen）公司开发，于 2018 年 5 月率先获得 EMA 批准，随后于 2019 年 6 月获得 FDA 批准上市。该产品是曲妥珠单抗的首批生物类似药之一，其获批历程标志着生物类似药在抗肿瘤领域的重要进展。

基于总体 TOE，包括分析（结构和功能）、非临床 PK/PD、临床 PK 和安全性以及有效性研究显示，ABP 980 与曲妥珠单抗高度相似。

Hercessi^®（FDA）/Zercepac^®（EMA）是由复宏汉霖与 Accord 合作开发的曲妥珠单抗生物类似药（代号：HLX02）。该产品展现了典型的国际化开发路径，2020 年率先获得 EMA 与 NMPA 批准；2024 年完成美国市场准入，获 FDA 批准。

点击查看大图

根据 EMA 审评报告，HLX02（Zercepac^®）的非临床研究如下：

  药理学研究

• 完成全面的体外功能活性分析（HER2 binding、Anti-proliferation、ADCC、ADCP、Apoptosis、CDC、C1q binging、FcRn binging、RcγRⅠa binging、RcγRⅡa binging、RcγRⅡb/c binging、RcγRⅢa (F) binging、RcγRⅢa (Ⅴ) binging、RcγRⅢb binging）；

  
  

 安全药理学研究

• 在小鼠上开展了单独的神经系统安全药理学试验：候选药 3 个剂量组；

• 在食蟹猴毒理试验中伴随开展心血管和呼吸系统安全药理试验；

  
  

 药代动力学研究

• 在食蟹猴中开展，设计了 3 个剂量候选药组和 1 个中国批准的参照药组；

• 针对工艺变更开展了 1 项附加试验。

  
  

 毒理学研究

• 在食蟹猴中开展 1 项预试验和 1 项正式试验；

• 正式试验采用 3 个剂量候选药组和 1 个中国批准的参照药；

• 额外开展了组织交叉试验。

点击查看大图

根据 EMA 审评报告中的技术评估意见，监管机构对各项非临床研究提出了以下科学观点，包括对体内试验必要性、试验设计缺陷、所能提供的科学性依据等。

点击查看大图

根据 FDA 审评报告，HLX02（Hercessi^®）的非临床研究如下：

• 药学相似性评估：建立与参照药的相似性证据；

• 非临床研究豁免：FDA 认为在不存在特定药代动力学、理化特性或其他可识别问题的情况下，体内试验预计不会为毒性评估提供更多有价值的信息。本次申请无需通过动物研究来支持审批。

在 FDA 申报时，申请人未提交体内试验内容或 FDA 未进行审评。FDA 的这一审评立场体现了其先进的监管科学理念、对成熟靶点生物类似药的典型审评模式，即在充分的质量相似性证据基础上，合理减少非必要的动物实验。

全球生物类似药研发格局中，雷珠单抗产品的审批进展具有重要标志性意义：FDA 已先后批准 Byooviz^®（三星）和 Cimerli^®（Coherus）两款生物类似药上市，中国也在 2024 年迎来了首个国产雷珠单抗生物类似药——齐鲁制药的安卓明^®（Rimmyrah^®）获批。这一系列产品的审评历程为深入分析国内外生物制药企业在研发策略以及监管沟通等方面的差异化路径提供了极具价值的比较案例，下文将就此展开详细探讨。

根据 EMA 审评报告，Rimmyrah^® 的非临床研究如下：

  CMC 研究

• 全面的质量相似性研究表明，除了两个批次的供试品的蛋白质浓度超出预设的相似性区间、纯度略高外，从整体证据角度，与 EU-Lucentis 具有相似性，且稳定性试验结果与 EU-Lucentis 相似。

  
  

 药效学研究

• 采用 EU 批准的参照药开展了一系列体外试验；

• 在豚鼠和恒河猴上开展了体内研究（对于体内试验参照药的来源未进行说明，但是由于数据被认为是支持性的，未对这个问题进行关注）；

  
  

 安全药理学研究

• 伴随在恒河猴重复给药毒性试验中开展。
  
  

 药代动力学研究

• 在恒河猴中开展相关研究。
  
  

 毒理学研究

• 在恒河猴上开展 1 项预试验和 1 项正式试验；

• 正式试验供试品设置 2 个剂量组，参照药为中国批准；

  审评结论：基于质量分析和体外活性试验的可比性，该研究被认为是不必要的，并且预计不会提供生物相似性结论方面的相关证据；

• 开展兔局部刺激性试验和体外溶血试验（EMA 不要求进行单独的局部耐受性试验）。

EMA 的审评立场与科学考量：

鉴于 Rimmyrah^® 和参照药之间良好的可比性，不鼓励进行非临床体内研究；但也认同进行的体内试验是为了满足全球其他地区的申报要求。对体内药效试验的态度是认为仅为支持性证据，对于毒理试验则认为是无关紧要的。

关于 FDA 首个批准的雷珠单抗生物类似药 Byooviz^®（三星，2021年获批）的非临床研究策略及 FDA 审评意见非常明确，即重视质量可比性研究，在认为质量可比性证据已建立的前提下，认为动物毒理试验不是必需的。

Cimerli^®（Coherus，2022 年获批），其非临床评价策略及监管考量则更加鲜明。

点击查看大图

本案例与前期获批产品共同完善了 FDA 对相关眼科生物类似药的审评框架，体现了基于风险的科学决策机制。

截至 2025 年，FDA 已批准 2 个依库珠单抗生物类似药。作为补体抑制剂领域的代表性生物药，依库珠单抗的生物类似药开发面临独特挑战：由于缺乏相关种属，其非临床评价策略具有特殊考量。这一案例为解析以下关键问题提供了重要窗口：

Bkemv^®（研发代号：ABP 959）由安进公司开发，于 2024 年 5 月获得 FDA 批准上市。该产品的成功获批标志着补体抑制剂领域生物类似药开发的重大突破，其审评过程为缺乏相关动物种属的生物药类似性评价提供了重要参考案例。

点击查看大图

Bkemv^® 的非临床评估策略体现了突破性科学理念：验证体外研究对特定靶点药物的充分性，为同类产品的开发建立了创新性参考标准。

Epysqli^®（代号：SB12）由三星开发，2023 年率先获得 EMA 批准，2024 年成功获得 FDA 上市许可。

点击查看大图

监管机构对 Epysqli^® 的非临床评估达成科学共识：

• FDA 基于全面的 CMC 相似性证据，在确认不存在特殊药代动力学特征或理化性质等问题的前提下，明确判定体内试验对毒性评估缺乏增值价值而予以豁免；

• EMA 则通过系统化的体外药效学研究结合质量比对分析，在未发现潜在不确定性的科学基础上同样作出了免除体内研究的监管决策。

FDA 和 EMA 均确立了"质量属性+体外功能分析"的核心评估框架，这共同标志着生物类似药评价范式对特殊靶点产品的适应性发展。

近年来乌司奴单抗生物类似药研发呈现爆发式增长，仅 2023-2024 年间 FDA 就累计批准了 7 个同类产品（食蟹猴为相关种属）。

为深入解析此类产品的技术评价要点，本文选取两个具有代表性的获批案例：2023 年获批的首个生物类似药 Wezlana^® 与 2024 年 10 月获批的 Imuldosa^® 进行对比分析。

Wezlana^®（代号：ABP 654）由安进开发，2023 年 10 月获得 FDA 批准，2024 年 6 月获得 EMA 上市许可。

点击查看大图

FDA 对 Wezlana^® 的审评报告显示，申请人通过全面的 CMC 相似性研究建立了充分的质量可比性证据，严格遵循 FDA 生物类似药开发指南要求，科学论证了豁免动物试验的合理性。

点击查看大图

EMA 对 Wezlana^® 的审评过程同样采用了基于科学风险的评估策略，申请人开展了丰富的体外试验，未开展体内试验。

Imuldosa^®（代号：DMB-3115）由 Accord 开发，于 2024 年先后获得 FDA 与 EMA 批准。

点击查看大图

在 Imuldosa^® 的全球监管审评中：

• 尽管申请人开展了食蟹猴单次给药 PK 研究和 4 周重复给药毒性试验，但 FDA 认为其生物相似性证明无需动物试验；

• EMA 在评估相同研究时也表示，根据其生物类似药指南要求，4 周重复给药毒性研究为非必要内容。

点击查看大图

从上述案例，也可以看出 FDA 和 EMA 在基于科学比对原则下，对于非临床体内研究的开发态度。

生物类似药的开发遵循比对原则、逐步递进原则来确定与参照药在质量、安全性、有效性方面的一致性。在开发策略上，需重点考量以下关键要素：关于参照药的选择应兼顾科学合理性与国际化布局需求；深度的表征研究（包括相应的分析方法）至关重要，其决定后续非临床和临床比对研究的策略；对于处方的变化需谨慎评估，新辅料或工艺变更可能需要额外体内试验支持。此外，应正确看待毒理试验的价值和局限性。免疫原性评估策略是基于风险和综合证据。当前监管趋势显著简化，EMA/FDA 持续优化要求，包括非临床体内试验及临床 Ⅲ 期药效比对试验。

成功的生物类似药开发需要在科学严谨与申报效率间取得平衡，既要深入理解各监管机构的差异化要求，又要灵活运用策略性研究设计，方能在全球竞争中赢得先机。