2025 年 10 月 29 日（美国东部时间），Wave Life Sciences 在年度研发日活动上公布了 INLIGHT（NCT06842186，1期临床）临床试验的阶段性研究数据，该数据的公布为静默已久的 INHBE siRNA 研发领域注入了新的动力。INLIGHT 也恰如其名，为 INHBE 在“减脂保肌”与“健康减重”的探索之路上，映下了指引前路的曙光。

1.1 人类遗传学启示：INHBE LoF 与健康代谢表型

人类遗传学研究为发现新的治疗靶点提供了强大工具。全基因组关联分析（GWAS）和外显子组测序发现，携带杂合 INHBE 基因功能丧失（Loss-of-Function, LoF）突变的个体，表现出有利的代谢特征，这些突变在人群中发生率约为 0.08%，为调节脂肪代谢干预策略的安全性提供了天然证据。这些携带者的代谢特征，包括：

• 腰臀比（WHR）降低（调整 BMI 后），提示腹部肥胖减少；

• 甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高；

• ALT 水平降低，提示肝脏更加健康；

• 载脂蛋白 B（ApoB）下降，反映出动脉粥样硬化脂蛋白减少；

• 空腹血糖无显著变化，但患 2 型糖尿病和冠心病的风险显著降低；

• 影像学数据显示，携带者的内脏脂肪体积明显减少。

1.2 INHBE 表达与代谢疾病的相关性

研究证实，INHBE mRNA 水平与肥胖、胰岛素抵抗及代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病（MAFLD）密切相关。

有学者研究发现：INHBE 表达与 BMI 呈正相关，与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈强正相关，MAFLD 患者的 INHBE 表达随疾病活动度评分（NAS）升高而上升。这些数据共同支持INHBE可作为干预肥胖和相关代谢疾病的理想靶点，其独特之处在于针对这一靶点的干预可能选择性地减少脂肪组织（特别是内脏脂肪），同时保持肌肉质量，这与当前主流减肥药物形成显著区别。

Alnylam 率先于 2022 年 7 月发表文章揭示了 INHBE pLOF（预测的功能丧失）与较低的 WHRadjBMI（BMI 调整后腰臀比）的相关性，并于 2023 年 12 月披露了 ALN-INHBE 的初步非临床数据；但在后续的进程中，Alnylam 先后被 Arrowhead (ARO-INHBE)及 WAVE (WVE-007)赶超，两个产品分别于 2024 年 12 月(NCT06700538)和 2025 年 2 月(NCT06842186)启动临床试验。后来者居上的 WAVE 仅用 8 个月的时间，就以初步积极的临床试验结果(Cohorts 1-3)，率先秀出了名为“INHBE siRNA”的肌肉。

尽管 Alnylam 已在 2025 年初披露进入 IND 申请的关键准备阶段，但根据 ClinicalTrial.gov 临床试验登记情况来看，可能尚未有进一步的临床进展。如往期观点：全景解读丨INHBE GalNAc-siRNA，ALK7 Lipid-siRNA 最新进展，在新药研发漫长且充满不确定性的历程中，笔者依然期待曾获得先机又失一城的 Alnylam 能够凭借其在 siRNA 领域数个成功商业化产品的娴熟经验，在充满了策略规划与商业化考验的后续临床试验中实现弯道超车；也期待如 WAVE 一样的后起之秀，能为行业的发展带来新的研发视角和前行动力。同时，在 INHBE siRNA 领域，国内亦有多家璀璨的逐梦者，期待他们能够发挥各自的平台优势和研发智慧，在后续竞争中一展风采。

WVE-007 的分子设计体现了 WAVE 公司在寡核苷酸化学领域的专长。其采用了公司专有的设计平台，该平台结合了 Stereopure chemistry 和化学修饰优化，解决了传统 siRNA 的稳定性和脱靶问题。具体而言，WVE-007 在结构上，主要包含了：

• 磷酸胍（PN）修饰：新型骨架修饰，显著提高 siRNA 的代谢稳定性和细胞摄取效率，尤其增强了内体逃逸能力，这是 siRNA 发挥作用的关键限速步骤；

• 增强 Ago2 加载：WAVE 的 siRNA 设计与 RNA 诱导沉默复合体（RISC）的核心组分 Ago2 蛋白的亲和力提高 10 倍以上，增强了基因沉默效率；

• Stereopure chemistry：与传统 siRNA 的异构混合物不同，WAVE 采用立体专一化学，生产结构均一的 siRNA 分子，提高了药效预测性和重现性。

这些化学修饰使 WVE-007 在低剂量下即可实现强效且持久的 INHBE 基因沉默，且具有可接受的安全性。

综上所述，WVE-007 代表了一条从人类遗传学出发，通过前沿的 RNAi 技术实现靶向干预，最终旨在解决当前肥胖治疗核心痛点的全新路径。下文将详细展开支持其开发的全链条证据。

非临床研究是评估候选药物潜力和指导临床试验设计的基石。WAVE 本次公布的 WVE-007 在非临床研究中展现出了一系列令人鼓舞的药效学、作用机制和安全性特征。

4.1 药效学试验：强效减脂与精准保肌

在饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠模型中，单次皮下注射 3mpk、10mpk INHBE GalNAc-siRNA 产生了剂量依赖性的、显著的体重减轻和脂肪减少，同时未造成肌肉流失。

• 体重与内脏脂肪减少：给药后 28 天，与 PBS 组相比，3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量组均使体重显著下降。同时，内脏脂肪（如附睾脂肪）的重量在 10 mg/kg 剂量组减少了高达 40%，这直接证明 WVE-007 主要作用于脂肪组织。

• 肌肉保留：在同一时间点，测量了股四头肌（代表骨骼肌）的重量，结果显示治疗组与对照组无显著差异。这一发现至关重要，它初步验证了 WVE-007 相较于 GLP-1 RA 的核心优势 —— 在有效减重的同时保持肌肉质量。

4.2 与 GLP-1 RA 的协同和序贯作用

• 协同作用：在 DIO 小鼠模型中，将 WVE-007 与司美格鲁肽联用，相比单用司美格鲁肽，能使体重减轻效果翻倍，表明二者具有协同增效作用。

• 序贯作用（抑制体重反弹）： 在停用司美格鲁肽后，DIO 小鼠出现了体重的快速回升。然而，在停用司美格鲁肽时给予 WVE-007，则能有效抑制体重的反弹，使体重依旧维持在较低水平。这为临床中解决 GLP-1 RA 停药难题提供了潜在策略。

同时，在 PD biomarker 方面，给予单剂量的 WVE-007，对 Activin E 的抑制率达到 70% 以上；在 28 天的试验期间，与司美格鲁肽起效迅速的模式不同，WVE-007 引起的体重下降更为平缓，但更持久，这也提示两者之间有着不同的减重模式。值得关注的是，对于 Activin E 的数据，仍然体现的是相对变化值，具体方法未提及。

4.3 脂肪组织健康的全面改善

在 WAVE 本次展示的数据中，披露了 WVE-007 的治疗对 DIO 小鼠脂肪组织的改善情况。主要可见脂肪组织的生物学状态改善，炎症反应减轻，同时对抑制脂肪细胞的纤维化也有一定的作用，具体结果如下：

• 脂肪细胞缩小：组织病理学分析显示，经 WVE-007 治疗的 DIO 小鼠，其脂肪细胞平均直径显著缩小，形态更接近健康瘦鼠的脂肪细胞。

• 炎症状态缓解： 在内脏脂肪组织（如附睾白色脂肪组织）中，WVE-007 显著降低了促炎性M1型巨噬细胞（CD11c+）的浸润，而对抗炎性 M2 型巨噬细胞（CD163+）无显著影响。这表明 WVE-007 对于肥胖相关的慢性低度炎症具有一定的改善作用。

• 纤维化程度减轻：肥胖常伴随脂肪组织纤维化，影响脂肪功能。Masson 三色染色结果显示，治疗组的内脏脂肪纤维化面积相比对照组显著减少了 53%。

同时，WAVE 也披露了转录组学分析的结果。

对皮下和内脏脂肪的转录组学分析表明，WVE-007 治疗上调了与胰岛素敏感性、脂肪酸能量利用、适应性产热（白色脂肪“米色化”）相关的通路。同时下调了与细胞外基质重塑（即纤维化）、先天免疫和细胞因子释放相关的通路。

以上发现共同描绘了一幅可能的机制图：WVE-007 不仅是通过简单的“减少脂肪，保留肌肉”起效，更是通过重塑脂肪组织的生理状态，使其从病态的、炎症和纤维化的状态，转变为更健康的、具有代谢活性的状态。

4.4 非临床安全性评估

虽然本次 WAVE 披露的数据未包含毒理学研究的详细数据，但从现有数据中仍然可以推断出 WVE-007 具有的安全性。

首先，人类遗传数据是靶点安全性的“天然临床试验”，上文中已提到 INHBE LoF 杂合携带者存在的健康表型，预示着药理性地抑制 INHBE 功能可能具有较宽的治疗窗口和良好的安全性特征。人类社会中未观察到纯合子 LoF 个体有明显生存缺陷，进一步支持了这一观点；

其次，在已披露的药效学研究中，未提及与治疗相关的严重不良反应。动物体重减轻是预期的药效作用，而非毒性反应，肌肉重量的保留也排除了药物对骨骼肌的直接毒性担忧；

最后，以 GalNAc 平台开发的 siRNA 药物已有多个获批上市，足以证明该类产品良好的安全性和耐受性，WVE-007 引入的化学修饰旨在提高有效性和持久性，而非引入新的毒性风险。

此外，正在进行的 INLIGHT 临床试验初步结果显示，WVE-007 安全且耐受性良好，至今无停药事件，这为非临床到临床的安全性转化提供了初步的、积极的支持。

以上非临床的数据为 WVE-007 的临床开发提供了强有力的转化依据，目前已披露的非临床研究结果及其临床转化意义总结如下：

1. PD biomarker Activin E 的降低（动物模型中>70% 的抑制水平与体重减轻相关，为临床试验设定了明确的药效指标和疗效预测的参考值）；

2. 体脂减少，特别是内脏脂肪；

3. 体重下降；

4. 肌肉质量保留；

5. 代谢指标（如血脂、胰岛素敏感性）的改善，预期具有良好的安全性，为后续 WVE-007 迈入临床打下了坚实的基础。

5.1 临床试验设计

基于上述坚实的非临床证据，WVE-007 启动了名为 INLIGHT 的 FIH 试验。

INLIGHT 是一项随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增研究，研究目的如下：

• 主要目的：评估单次和多次递增剂量的 WVE-007 在特定人群中的安全性、耐受性。

• 次要目的：表征其药代动力学（PK）特征和药效学（PD）效应，核心 PD biomarker（血浆 Activin E）水平。

• 探索性目的：探索对体重、身体成分（DEXA 扫描）及其他生物标志物的影响。

在受试者人群方面，关键的入选标准包括 HbA1c < 5.9%（侧重于糖尿病前期或血糖正常人群），BMI 在 28-35 kg/m²之间（单次剂量递增部分），覆盖了超重和肥胖人群。

5.2 临床试验结果更新：靶点确证与疗效持久性

根据 WAVE 截至目前公布的数据，疗效数据主要来自 SAD 部分的前三个队列（75mg, 240mg, 400mg）。

在安全性与耐受性方面，WVE-007 在已披露的试验剂量下均表现出较好的安全性和耐受性。自研究开始以来，未发现因不良事件导致的停药，这是一个非常重要的早期安全性信号。

同时，可见剂量依赖性的血浆 Activin E 降低，这是目前已披露的最核心的临床药效学结果，也是首次在临床试验中披露 PD biomarker 的报道：

• 剂量依赖性降低： 单次给药后第 29 天，75 mg、240 mg 和 400 mg 剂量组分别使 Activin E 降低 56%、75% 和 85%。这种清晰的剂量反应关系初步提示了 WVE-007 具有潜在的用于肥胖治疗的生物学效应。

• 快速起效与持久性： Activin E 水平在给药后迅速下降，并在相当长的时间内维持低水平。75 mg 剂量的效应可持续至少 6 个月（169天）；而更高剂量（240 mg 和 400 mg）的数据显示其降低程度更高，预期这种抑制作用也能持续至 6 个月或更长的时间。以上结果提示，WVE-007 在人体内可维持长时间的 Activin E 降低，未来有望实现临床上较长的给药间隔（每年用药1~2次）。

就已披露的数据来看，所有试验剂量（除最低的75 mg）所达到的 ActivinE 降低幅度（均>70%），均已超过非临床模型中与体重减轻相关的阈值（>70%）。这预示着后续临床上出现体重降低和脂肪减少疗效的潜力。

5.3 后续临床计划

WAVE 公司已经制定了清晰的临床开发路径，并披露了近期的数据公布计划。

首先仍是持续推进剂量探索试验，SAD 部分的 600 mg 队列正在入组和给药中，预计 2026 年陆续公布 600 mg 队列的 3 个月随访数据，以及 400 mg 队列的 6 个月随访数据。上述数据将首次包含身体成分和体重变化的临床结果，是验证 WVE-007“减脂保肌”核心假设的关键里程碑。同时，2026 年也将公布 240 mg 队列的 9 个月随访数据以及后续更长期的随访数据。

同时，非临床研究中显示的与 GLP-1 RA 的协同和序贯作用，为后续开展 WVE-007 与 GLP-1 RA 的联合疗法临床研究奠定了坚实的基础。

5.4 非临床数据向临床研究的初步转化意义

就当前已披露的非临床及临床数据，早期的临床数据已经成功地提示了从非临床到临床的转化。血浆 Activin E 作为 PD biomarker 的有效性在人体中得到确认，其降低幅度和持久性与非临床数据高度一致；同时，Activin E 的降低幅度超过非临床模型中的水平，为后续观察到显著的脂肪减少和体重减轻提供了信心。

5.5 非临床与临床转化的整体证据链

转化科学的核心在于连接基础研究、非临床与临床实践，WVE-007 的开发过程可谓是这一理念的呈现。首先是遗传学驱动的靶点选择（亦或是紧跟 siRNA 头部企业 Alnylam 的研发步伐），INHBE LoF 携带者的健康表型是起点，直接启发了 WVE-007 的开发策略；随后，在疾病动物模型中完整呈现了药物导致脂肪减少、代谢改善的阳性结果；同时，非临床的关键标志物 Activin E，显示了>70% 抑制的有效阈值，临床试验较好地复现了上述发现，实现了剂量依赖性、超过非临床阈值的 Activin E 抑制。最后，非临床研究中观察到的“减脂保肌”、改善脂肪组织炎症/纤维化等效应，构成了对 INLIGHT 研究探索性终点（身体成分、代谢标志物）的明确提示与预期。

以上是从非临床的角度去看临床，如果反过来，临床的结果仍然对非临床有着良好的印证。本次披露的结果显示，早期临床具有良好的安全性和耐受性，反过来验证了在该领域非临床安全性评估的可靠性，并支持继续进行更高剂量的探索（如 600 mg 和 MAD）。临床中观察到的 Activin E 抑制持久性，不仅确认了非临床的预测，还可能指导未来临床试验中给药间隔的最终确定（例如是每年 1 次还是 2 次），同时临床试验中获得的 PK/PD 数据可以反馈用于优化非临床模型，使其可以更精准的预测人体反应。

WVE-007 目前的研发思路和证据链已经呈现出高度的连贯性和自洽性：

人类遗传学（因） → 疾病关联（果） → 药物设计（干预） → 非临床验证（药效/毒理） → 临床靶点确证（证实） → （预期）临床疗效（实现），这条证据链在一定程度上降低了研发的不确定性，提高了最终药物研发成功的概率。

也许在未来，WVE-007 在完成 INLIGHT 研究，确证单药疗效后，并不会停下探索的脚步。或可继续研究联合用药策略，与 GLP-1 RA 药物协同开展临床研究，验证 WVE-007 与司美格鲁肽等 GLP-1 靶点相关药物的联用，能否实现“1+1>2”的减重效果；同时，利用 WVE-007 的肌肉保留特性来抵消 GLP-1 RA 的肌肉流失副作用，并评估在停用 GLP-1 RA 时启用 WVE-007，能否有效防止体重反弹。上述探索有助于开辟一个巨大的减重市场，这都是非临床研究的积极结果所带给我们的提示。此外，亦可考虑拓展适应症人群，从目前的超重/肥胖人群，向更严重的肥胖人群（BMI>35）、以及伴有特定并发症（如 MAFLD/NASH）的人群扩展。

WVE-007 (INHBE GalNAc-siRNA) 的开发历程，是当下从人类遗传学发现到创新疗法转化的一个典型范例。非临床研究不仅验证了其减脂、肌肉保留、改善代谢和重构脂肪组织健康的作用，还预测了其在临床研究中的关键药效学生物标志物（Activin E）反应。正在进行的 INLIGHT 临床试验初步结果令人振奋，证实了 WVE-007 能够产生持久且剂量依赖的靶点抑制，且具有良好的安全性和耐受性，为后续观察到积极的体重和身体成分改善结果奠定了坚实基础。

本次非临床与临床数据之间高度一致的转化关系，构成了支持 WVE-007 开发的强大证据链。展望未来，WVE-007 不仅有望作为一种单药疗法，解决当前肥胖治疗的核心痛点，更在于与 GLP-1 RA 联合治疗、抑制体重反弹以及拓展至更广泛代谢性疾病领域展现出的巨大潜力。