2026-05-27 10:24:30来源：鼎泰集团TriApex浏览量：19
2026年4月13日，Revolution Medicines 宣布，其在研 pan-RAS 抑制剂 Daraxonrasib （RMC-6236）对比标准化疗在既往经治的转移性胰腺导管癌 III 期试验（RASolute 302，NCT06625320）的期中分析中，显著延长了 PFS 和 OS。该试验首次证明了 pan-RAS 抑制剂的成药性潜力。
4月17日，在 AACR 年会开幕首日，Zymeworks 公布了其 pan-RASi ADC 平台及多款候选分子的临床前数据。作为将 pan-RAS 抑制剂与 ADC 技术深度融合的创新策略，pan-RASi ADC 有望通过靶向递送克服口服 pan-RAS 抑制剂的疗效瓶颈与耐受性限制。
全文共约：15692 字 54 图
预计阅读时长：35 分钟
前言
从"不可成药"到 ADC 新赛道
RAS 曾被视为“不可成药”靶点长达四十余年。对于携带 RAS 突变驱动的实体瘤（尤其是胰腺癌、NCCLC 及结直肠癌）患者而言，常规治疗方案常常难以奏效，亟需一种能够实现“决定性干预”（decisive intervention）的有效手段。
pan-RAS 抑制剂是近年来研究的热点，通过同时作用于多种 RAS 突变亚型，有望突破单一突变抑制剂的耐药局限；将其与 ADC 技术深度整合，使借助抗体实现 RAS 抑制剂定向输送至肿瘤细胞成为可能，有助于缓解口服 pan-RAS 抑制剂面临的靶组织药物浓度不足、全身不良反应显著等问题。
截至 2026 年 5 月，全球范围内尚无 pan-RASi ADC 正式进入临床试验阶段。Zymeworks、GenFleet 等公司在 AACR 2026 上公布的非临床研究数据初步提示了pan-RASi ADC的开发潜力。其中，GenFleet 的 GFS784 已申报 IND。
鼎泰团队紧密跟踪该领域的最新研究进展。本文将从靶点生物学、研发格局、临床前数据及非临床研究启示等维度，对 pan-RASi ADC 这一新兴赛道进行系统梳理，并积极探索适用于该类产品的非临床评价方法，以期为后续产品的研发提供科学、务实的解决方案。
声明
本文仅为行业科普及学术研究用途，不构成对任何药品、医疗器械或相关产品的推广、推荐或商业宣传。文中提及内容均基于公开资料，不涉及具体产品功效暗示或商业利益关联；若与特定品牌或产品名称有所提及，均为事实描述，不代表任何商业导向。请读者勿将相关信息作为医疗建议或购买依据，任何诊疗或用药请遵从专业医师意见。本文内所引用的第三方图表、数据及产品信息，其知识产权归属于相关权利人，本文引用仅为学术研究及说明之目的，特此说明并致谢。
★ 文章导览 ★
01 | 靶点生物学 —— RAS 家族、信号通路和成药性挑战 |
02 | RAS 抑制剂研发进展 —— 从 KRAS G12C 到 pan-RAS |
03 | pan-RASi ADC 在研药物分析 —— ZW418 / ZW427 / ZW439 / AN4035 / GFS784 / IMD2146/ MAC-8001 |
04 | pan-RASi ADC 非临床研究启示 —— 治疗窗、载荷、旁观者效应与协同机制 |
05 | 结语 —— 从概念验证到临床转化的关键一步 |
靶点生物学
RAS 家族、信号通路和成药性挑战
经典 RAS 蛋白（包括 KRAS、NRAS 和 HRAS）是一类小 GTP 酶，是细胞信号转导网络的核心调控节点。该蛋白定位于细胞膜内侧，通过结合 GTP 活化态与 GDP 失活态的循环切换，调控下游多条关键信号通路[1]。
RAS 家族和组织定位
RAS 家族由 KRAS、NRAS 和 HRAS 三大主要成员组成，具有高度同源性（约 85% 氨基酸序列一致），GTP 结合区域高度保守，但 C 端超变区（HVR）的差异决定了各自不同的膜亲和力及生物学功能[5] [6]。
KRAS：通过选择性剪接产生 KRAS4A 和 KRAS4B 两个亚型。KRAS 是家族中最常突变的亚型（约占所有 RAS 突变的 75%-90%），在胰腺癌（~85%）、结直肠癌（~40-50%）和 NSCLC（~30%）中高发[7]。其致癌机制主要通过 MAPK 通路驱动细胞增殖，维持干细胞样特性并抑制分化。
NRAS：突变频率次于 KRAS，在黑色素瘤（~15-20%）和血液系统恶性肿瘤中较为常见。与 KRAS 不同，NRAS 主要发挥抗凋亡功能，对细胞增殖影响较小。
HRAS：突变频率最低，主要与头颈癌和膀胱癌相关，其具体生理功能及与肿瘤发生的关系仍需深入研究。
功能分化
正常生理情况下，KRAS 主要调控细胞增殖和代谢重编程；NRAS 侧重于抗凋亡信号；HRAS 则更强地诱导细胞衰老和分化。在结肠上皮等模型中，KRAS 通过 Mek 通路促进增殖，而 NRAS 通过抑制凋亡促进肿瘤存活，提示 RAS 亚型的致癌机制具有非冗余性[8]。
图1 哺乳动物 Ras 基因及蛋白的结构和功能域[5]
RAS 蛋白在全身多种组织中均有表达，但不同 RAS 亚型在不同组织器官中的依赖性及功能贡献存在差异。
KRAS：表达谱最广，是肺、结肠、胰腺、子宫、卵巢、胃等多数组织中表达最丰富的 RAS 亚型。DepMap 全基因组 CRISPR 筛选显示，KRAS 突变细胞系在乳腺、胆道、卵巢等多种组织中均表现出高度依赖性，提示其作为主要致癌驱动因子的“普适性”[9]。
NRAS：在特定组织中发挥主导致癌作用，体现组织选择性许可（tissue-specific permissiveness）。典型如皮肤黑色素瘤及急性髓系白血病，NRAS 而非 KRAS 是主要驱动亚型，提示其在造血系统中具有独特功能重要性[9]。
HRAS：表达范围相对局限，突变频率最低。但在头颈部、膀胱及甲状腺等特定组织中具有相对更高的功能相关性；HRAS T81C 单核苷酸多态性（rs12628）已被报道通过诱导过表达与甲状腺癌风险增加显著相关[9]。
亚细胞定位
RAS 蛋白定位于质膜内侧，这是其激活下游信号通路的前提。但三种 RAS 亚型的膜定位机制存在差异[10]：
KRAS4B：通过 C 端的法尼基化修饰及多碱基区域（含赖氨酸残基） 与质膜磷脂头部的静电相互作用共同锚定于细胞膜内侧。
HRAS、NRAS 和 KRAS4A：经法尼基化和棕榈酰化双重脂质修饰后锚定于质膜。
图2 人类 KRAS 基因组织器官表达情况[11]
图3 人类 NRAS 基因组织器官表达情况[12]
图4 人类 HRAS 基因组织器官表达情况[13]
不同肿瘤组织中的突变情况
KRAS 在不同癌种中的突变分布极不均衡。
胰腺导管腺癌（PDAC）：KRAS突变率最高（~85%），以 G12D（~44%）、G12V（~31%）、G12R（~16%）为主，G12C 仅占~1-2%。G12D/V/R 覆盖绝大多数患者，使 PDAC 成为 pan-RAS 抑制剂临床开发的首要目标癌种。
非小细胞肺癌（NSCLC）：KRAS 突变率约 30%，亚型分布呈明显人群差异：G12C 在吸烟非亚裔白人中常见（~38-45%），G12D 则在从不吸烟者（含亚裔）中占主导（~25-46%），G12V 亦较常见（~18-21%）。
结直肠癌（CRC）：KRAS 突变率约 40-50%，NRAS 约3-5%，两者互斥。RAS 突变（KRAS/NRAS 外显子 2/3/4）是 EGFR单抗（西妥昔单抗/帕尼单抗）原发性耐药的关键标志物——突变导致 RAS-RAF-MAPK 通路持续激活，绕过 EGFR 阻断，故指南规定 RAS 突变患者禁用此类药物[1][7][14]。
图5 RAS 突变在人类癌症中的频率和分布[1]
2. 信号通路和生物学功能
RAS 蛋白作为分子开关，通过 GTP 结合的 “ON” 状态与 GDP 结合的“OFF”状态循环切换，控制下游信号转导。生理状态下，鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs，如 SOS1/2）催化 RAS-GDP 转换为 RAS-GTP，而 GTP 酶激活蛋白（GAPs，如 NF1）加速 GTP 水解使其失活。致癌突变（G12、G13、Q61位点）破坏 GTP 酶活性或削弱 GAP 介导的水解，使 RAS 锁定于持续活化状态，导致下游通路异常激活。
目前已鉴定超过 50 种 RAS 效应蛋白，通过 RAS 结合结构域（RBD）或RA 结构域识别活化态 RAS。三大经典通路在肿瘤发生中发挥核心作用[15]：
RAF-MEK-ERK 级联反应（驱动细胞增殖）
PI3K-AKT-mTOR 通路（调控细胞存活与代谢）
RAL-GDS 通路（调控囊泡运输与细胞骨架）
RAS 信号网络远非线性级联的简单叠加，而是一个具有多重反馈、代偿机制和组织特异性输出的高度复杂调控系统。
图6 RAS 信号通路[15]
表1 RAS 生物学功能总结[16][17][18]
3. 成药性挑战
尽管 RAS 靶向抑制已取得突破，但其固有壁垒仍未完全攻克，主要体现在蛋白结构、药代动力学、毒性管理及耐药演化四个维度[19]。
1、蛋白表面缺乏深疏水口袋，分子识别难度高
RAS 呈近似球形光滑表面，缺乏传统小分子结合所需的纵深疏水口袋；其与 GTP 亲和力达皮摩尔级，且细胞内 GTP 浓度为毫摩尔级，直接竞争策略热力学上不可行[20]。G12C 突变提供的半胱氨酸及 S-IIP 虽为共价抑制剂开辟路径，但高度依赖特定突变，不具备普适性。
2、GTP结合态（ON）与失活态（OFF）构象动态平衡
RAS 在 GTP 结合的“ON”态与 GDP 结合的“OFF”态间动态切换。传统 G12C 抑制剂仅靶向 GDP 结合的失活态，对 GTP 结合的活化态无效[20]。肿瘤微环境中生长因子信号持续存在，大量 RAS 维持活化状态，使单靶向失活态药物面临疗效天花板。靶向活化态或实现双态抑制成为新一代设计方向[21]。
3、正常组织靶点毒性限制治疗窗（On-target toxicity）
RAS 调控所有哺乳动物细胞的增殖与存活，全身性抑制必然累及正常组织。口服小分子 pan-RAS 抑制剂虽取得 III 期成功，仍面临显著安全性挑战：单药≥3 级 TRAEs 发生率约 29-38%，主要表现为皮疹和腹泻[22]。这一“靶点相关毒性”源于皮肤角质形成细胞与肠道上皮细胞对 RAS 阻断的高度敏感性，构成剂量爬坡与联合用药的主要瓶颈。
4、获得性耐药机制的快速演化
临床数据显示，KRAS G12C 抑制剂在 NSCLC 中 ORR 约 30-40%，中位 PFS 约 6 个月，绝大多数患者最终出现疾病进展[21][23]。耐药机制主要包括三类：
靶点内突变：KRAS 二次突变（如 Y96D、R68S）破坏抑制剂结合；
旁路信号激活：上游受体酪氨酸激酶（如 EGFR、MET）或下游效应器（如PI3K、BRAF）的代偿性激活；
同源异构体代偿：NRAS 或 HRAS 上调重新激活下游通路，维持肿瘤细胞的生存优势。
表2 RAS 靶点成药性挑战总结
综上，RAS 靶向药物的开发不仅需要在分子层面解决蛋白质结构的“不可成药性”，还需在系统层面平衡正常组织耐受性与肿瘤抑制效力，同时预判并阻断多路径的耐药演化。这些挑战共同构成了 RAS 成药性研究中的复杂科学难题。
RAS 抑制剂研发进展
从 KRAS G12C 到 pan-RAS
RAS 抑制剂的研发史是药物化学领域“不可成药”壁垒被逐步瓦解的缩影。
发现与定性（1980s-1990s）：HRAS、KRAS 和 NRAS 作为人类首个癌基因被发现，但其球形结构缺乏传统小分子结合口袋，导致药物研发陷入停滞，被公认为“不可成药”靶点[2]。
间接干预尝试（2000s-2010s）：早期通过靶向法尼基转移酶（FTase）间接抑制 RAS 的尝试，因 KRAS 和 NRAS 可通过替代性 GGTase 完成翻译后修饰而失败，证明间接路径难以奏效。
直接靶向突破（2010s-2020s）： 2013 年，Shokat 实验室发现 KRAS G12C 的 Switch-II 口袋（S-IIP），为直接靶向奠定基础[2]；2018 年后，KRAS G12C 特异性抑制剂（Sotorasib于 2021 年获批、Adagrasib 于 2022 年获批[3]）相继成功，证明 RAS 可被直接干预。
pan RAS 时代开启（2023-2026）：鉴于单一突变亚型覆盖度有限，且G12D、G12V、Q61H 等多种突变体在胰腺癌、结直肠癌、NSCLC 中广泛分布，业界转向开发同时靶向 HRAS、KRAS、NRAS 及其多种突变形式的 pan-RAS 策略。2026 年，pan-RAS 靶向策略在晚期胰腺癌 III 期临床中达到主要终点，首次验证泛 RAS 抑制的临床可行性。然而，RAS 在正常组织中发挥基础功能，全身性抑制面临皮肤和胃肠道毒性等安全挑战，促使研发向肿瘤选择性递送迭代[4]。
ADC 迭代浪潮（2026-未来）：为扩大治疗窗、降低系统毒性，基于抗体介导的靶向递送策略成为新路径，旨在将 RAS 抑制效应精准富集于肿瘤组织。2026 年 AACR 年会上，该方向早期探索数据首次公开亮相。
图7 RAS 抑制剂的演变：从不可成药靶向临床突破[2]
当前研发格局呈现清晰的“双线并行”态势：以 KRAS G12C 为代表的突变选择性抑制剂已率先进入临床应用，验证了直接靶向 RAS 的可行性；而覆盖更广泛患者群体的 pan-RAS 抑制剂正快速跟进，成为下一阶段竞争的主战场。
1. KRAS 抑制剂
KRAS G12C 是首个被成功攻克的 RAS 突变类型，其半胱氨酸残基为共价抑制剂提供了独特结合口袋。截至 2026 年 5 月，全球共有 6 款 KRAS G12C 抑制剂获批上市，其中 2 款由跨国药企开发（FDA 批准），4 款来自中国创新药企（NMPA 批准），均为二线疗法（至少接受过一种系统性治疗后使用）[24]。
表3 KRAS G12C 抑制剂获批情况
下一代抑制剂正围绕更优靶点占位力学迭代。Elisrasib（D3S-001）在NSCLC 中 ORR 近 60%、mPFS 突破 12 个月，优于第一代产品，已获 FDA 快速通道资格。
表4 Elisrasib 在 2026 年 AACR 年会上公布的 I/II 期临床数据
除 G12C 外，靶向 G12D 的研发亦取得关键推进。G12D 是胰腺癌最常见突变（~44%），在 NSCLC 非吸烟人群中亦占主导。GFH375 已在中国启动全球首个 G12D 突变晚期实体瘤 III 期临床，获 NMPA 两项突破性疗法认定及 FDA 快速通道资格。临床前显示其抗肿瘤活性优于同靶点竞品 RMC-9805 及 pan-RAS 抑制剂 RMC-6236，支持 G12D 作为独立药理学靶点。
然而，无论针对 G12C 抑或 G12D 突变的选择性抑制剂，单药治疗均面临疗效边界与获得性耐药的共同挑战。向一线治疗推进、探索合理的联合用药策略，已成为领域内共识。尽管 KRAS 突变选择性抑制剂的成功具有里程碑意义，但这类药物固有的结构局限性并未随产品迭代而消除：
人群覆盖狭窄：G12C 在胰腺癌中仅占 1-2%，在所有 RAS 突变实体瘤中不足 15%；G12D 虽在胰腺癌中占比高，但在 NSCLC 及 CRC 中频率显著降低，单一亚型策略难以覆盖全部 RAS 突变患者群体；
亚型壁垒限制：各亚型抑制剂互不交叉，无法覆盖 NRAS、HRAS 及其他 KRAS 突变。这意味着，无论选择哪一种突变亚型作为靶点，均无法实现对 RAS 突变驱动肿瘤的全面覆盖；
耐药机制复杂：KRAS 基因扩增、靶点二次突变（如 G12C 抑制剂治疗后出现的 Y96D 或 R68S 突变）、旁路信号通路（如 EGFR、MET、PI3K等）的反馈性激活，均可导致治疗失败。此外，不同亚型抑制剂之间可能存在交叉耐药风险。
上述局限性推动了对广谱抑制路径的探索 —— pan-RAS 抑制剂应运而生，旨在通过同时靶向多种 RAS 突变亚型，弥补单一亚型策略在人群覆盖与耐药屏障方面的双重限制。
Pan-RAS 抑制剂
为覆盖更广大的 RAS突变患者群体，业界正全力推进能够同时抑制多种RAS 突变体的 pan-RAS 及 pan-KRAS 抑制剂。该领域的研发主要沿着两条技术路线展开：小分子口服抑制剂和 pan-RASi ADC（后者将在第 04 节详细展开）。
表5 小分子 pan-RAS 抑制剂研发进展（部分示例）[24]
pan-RAS 抑制剂的关键技术路径
（1）CypA 三复合物机制
Daraxonrasib、ERAS-0015、BPI-572270 等均靶向伴侣蛋白 CypA，通过形成“RAS-CypA-抑制剂”三元复合物，空间阻断 RAS 与下游效应蛋白（如cRAF）的结合。该机制实现了对多种 RAS 突变体的广谱抑制，且不受 GTP 结合状态的限制。ERAS-0015 通过优化 CypA 结合亲和力（较 RMC-6236 高 8-21 倍），在低剂量（8mg QD）即观察到部分缓解，展现出潜在的治疗窗优势。
（2）Pan-KRAS 抑制剂
严格意义上，pan-KRAS 靶向 KRAS 各突变亚型而不覆盖 NRAS/HRAS。代表药物包括 BlossomHill 的 BH-501284 和 BH-501242（2026 AACR公布临床前数据，非共价 Switch-II 结合，在 NSCLC/CRC/PDAC 模型中实现持久肿瘤消退），以及 Flare Therapeutics 与 BridgeBio 的 BBO-11818（“ON/OFF”双态 pan-KRAS 抑制剂，已进入 I 期临床）。
尽管 pan-RAS 抑制剂的临床验证（尤其是 RMC-6236 的 III 期成功）具有里程碑意义，但该类药物仍面临治疗窗狭窄的核心瓶颈：
RMC-6236 单药治疗：在一线治疗临床研究中，≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率约 38%，主要表现为皮疹、腹泻和口腔炎（皮肤角质形成细胞和肠道上皮的 RAS 信号被系统性抑制所致）；
RMC-6236 联合化疗：在一线联合化疗的 RMC-GI-102 研究中，≥3级血液学毒性突出（贫血 33%、中性粒细胞减少 20%），限制了联合用药空间。
上述安全性瓶颈直接推进了 pan-RASi ADC 技术路线的兴起 —— 通过抗体介导的肿瘤选择性递送，将高效 pan-RAS 抑制剂精准输送至肿瘤组织，同时降低正常组织暴露，有望实现治疗窗的实质性拓展。
pan-RASi ADC 在研药物分析
ZW418 / ZW427 / ZW439 / AN4035 / GFS784/ IMD2146/ MAC-8001
尽管尚无 pan-RASi ADC 进入正式临床试验阶段，但 Zymeworks、Adlai Nortye 及 GenFleet 等企业的候选分子已相继完成初步的临床前验证：
Zymeworks（ZW418、ZW427、ZW439)：分别靶向 PTK7、Ly6E、CLDN18.2，载荷均为三复合物 pan-RAS 抑制剂，开发方向涵盖 RAS 突变型 NSCLC、CRC、PDAC 等实体瘤；
Adlai Nortye（AN4035）：靶向 CEACAM5，载荷为专有泛 RAS(ON)抑制剂，开发方向为 CEACAM5 过表达且伴 RAS 突变的 CRC、PDAC 及 NSCLC；
GenFleet（GFS784）：搭载西妥昔单抗，载荷为分子胶 pan-RAS(ON)抑制剂 GF005095，开发方向 为RAS/EGFR 突变及 TKI 耐药的 NSCLC、CRC、PDAC。
Affinity Biopharma（IMD2146）：采用 EGFR-TROP2 双特异性抗体，搭载 pan-RASi QHL-P1711 与 DXd 双载荷，通过肿瘤微环境中 Legumain 激活的 TMEAlinker 实现释放，开发方向为 RAS 突变实体瘤。
DaCure Therapeutics（MAC-8001）：靶向 CD276，载荷为 pan-RAS 分子胶抑制剂，开发方向为 KRAS 突变肿瘤。
1. ZW418
ZW418 为 Zymeworks 开发的双表位 PTK7 靶向 ADC，载荷为新型三复合物 pan-RAS 抑制剂，主要开发方向为 PTK7 表达的 RAS 突变型 NSCLC。PTK7 作为一种在多种实体瘤中异常表达的受体酪氨酸激酶样蛋白，其介导的内吞效率直接影响 ADC 的胞内药物释放。ZW418 采用双表位抗体架构，通过双重受体结合增强亲和性与内化效率，从而提升 pan-RAS 抑制剂载荷的肿瘤内递送浓度[25][26]。
图8 ZW418 分子结构示意图[25]
临床前研究显示，在 PTK7 表达的 RAS 突变 NSCLC 异种移植模型中，ZW418 单次给药剂量低至 1mg/kg 即可观察到明确的抗肿瘤活性；该分子对 KRAS 突变肿瘤细胞表现出选择性细胞毒性，同时对正常组织的损伤显著降低。PK 研究提示其具有适宜的半衰期与暴露量，支持后续临床开发。上述数据初步验证了双表位设计在提升靶向内化方面的优势，为 RAS 突变肺癌的精准干预提供了新的候选方案。
1.1 药效学
在体外实验中，ZW418 双表位结构较单价抗体显著增强了受体占位率与溶酶体转运效率，从而提升了 pan-RAS 抑制剂在肿瘤细胞内的有效浓度。该设计在保留 Fc 功能的同时，提高了抗体与肿瘤细胞的结合能力及内吞活性，对 PTK7 低表达肿瘤仍具有较高的治疗潜力，并可应对潜在的耐药情况。
图9 PTK7 靶向抗体的功能性表征及受体表达谱分析[25]
ZW418 对 KRAS 突变细胞具有选择性杀伤作用，在 LU99 肺癌 3D 球状体及单层细胞模型中，较小分子 pan-RAS 抑制剂 RMC-6236 展现更优的靶点依赖性细胞毒性。
图10 ZW418 在 KRAS 突变 NSCLC 细胞系中的选择性细胞毒性评价[25]
图11 ZW418 通过 RAS 通路抑制实现靶点依赖性细胞毒性并在正常组织中保留安全性[25]
质谱定量分析显示，ZW418 胞内载荷浓度较 PTK7-MMAE 组高约 10 倍，实现更佳的胞内毒素集聚效应。
图12 ZW418 在不同 PTK7 表达水平的细胞系胞内载荷蓄积水平[25]
多种 RAS 突变 NSCLC CDX 模型证实，ZW418 呈剂量依赖性显著抗肿瘤活性。
图13 ZW418 在 KRAS 突变 NSCLC CDX 模型中的体内抗肿瘤活性[25]
1.2 药代动力学
ZW418 双表位抗体展现出良好的代谢特征。在无肿瘤 Tg32 SCID 小鼠中，以 10 mg/kg 单次给药后，T1/2β 约为 9.7 天，提示该抗体骨架具备较长的体内滞留时间。
图14 双表位 PTK7 抗体及 ZW418 的药代动力学特征评价[25]
1.3 毒理学
ZW418 在啮齿类动物和非人灵长类动物中初步显示较好的耐受性。但现有数据尚不完整，对于相关种属的选择依据，结果的综合评价等仍存在若干待明确的关键问题：
啮齿类：雌性 BALB/c 小鼠单次给药，MTD>200 mg/kg，未见死亡、体重减轻、GI/皮肤毒性或临床病理异常。但重复给药耐受性等数据未披露。
非人灵长类：食蟹猴（2M+1F）中单次或重复（q3wx2）给药，MTD 达120 mg/kg，未见死亡、体重减轻、GI/皮肤毒性。临床病理学显示一过性炎症反应改变。但样本量极小、观察周期短（末次给药后 7 天终止）及组织病理学结果不明确等。
图15 泛 RASi ADC 平台在啮齿类及非人灵长类中的耐受性评价[25]
综上，ZW418 采用双表位抗体特异性识别 PTK7 两个不重叠表位，偶联可裂解连接子-pan-RAS 抑制剂载荷。临床前研究系统评估了其靶点亲和力、内吞效率、肿瘤穿透能力、体外细胞毒性、RAS 通路抑制效应、PK 参数、啮齿类及非人灵长类耐受性，并在多种 RAS 突变异种移植模型中验证了体内抗肿瘤活性。
2. ZW427
ZW427 为 Zymeworks 开发的靶向 Ly6E 的 pan-RASi ADC，载荷为新型三复合物 pan-RAS 抑制剂，主要针对 Ly6E 表达阳性的 RAS 突变实体瘤，涵盖结直肠癌、NSCLC 及胰腺癌等多种适应症。Ly6E 为 GPI 锚定糖蛋白，在多种实体瘤中广谱过表达，正常组织表达有限，具备差异化靶点潜力。ZW427 采用与 ZW418 同系列的抗体-载荷偶联技术，通过 Ly6E 特异性抗体实现肿瘤选择性递送，旨在将高效 pan-RAS 抑制剂精准富集于靶组织，降低正常器官的系统性暴露[27]。
图16 ZW427 结构示意图：靶向 Ly6E 的泛 RAS 抑制剂 ADC[27]
临床前研究显示，ZW427 在多种 RAS 突变的实体瘤异种移植模型中展现出明确的抗肿瘤活性，且在啮齿类及非人灵长类动物中表现出较好的耐受性特征。该分子的开发验证了 Ly6E 作为泛 RASi ADC 递送靶点的可行性，并为 RAS 突变驱动的结直肠癌、胰腺癌及 NSCLC 提供了新的治疗选项。
2.1 药效学
体外实验中，hu10E02 抗体较对照抗体展现更高 Ly6E 受体占位率与溶酶体转运效率，提升胞内有效载荷浓度。Fc 沉默设计消除 ADCC 效应，保留高亲和力结合及快速内吞，对 Ly6E 低至中等表达肿瘤仍具治疗潜力。
图17 Ly6E 靶向抗体功能性表征[27]
ZW427 对 Ly6E 阴性正常组织细胞具有天然选择性保护。在 SW948 CRC 3D 球状体（Ly6E 高表达，KRAS G12C）及 SK-CO-1（Ly6E 阴性，KRAS G12V）模型中，较小分子 RMC-6236 展现出更优的靶点依赖性细胞毒性：RMC-6236 在肿瘤、皮肤及结肠组织中均引起 DUSP6 下降，提示广泛 RAS抑制伴随临床毒性风险；而 ZW427 的 DUSP6 抑制主要局限于肿瘤组织，正常组织暴露显著降低。
图18 ZW427 在 RAS 突变癌细胞系 3D 球状体中的靶点依赖性细胞毒性评价[27]
图19 ZW427 通过 RAS 通路抑制实现肿瘤选择性 DUSP6 下调并减少正常组织损伤[27]
质谱定量分析显示，ZW427 在 Ly6E 阳性 PK-59 细胞中胞内 RAS 抑制剂浓度显著高于 Ly6E 阴性 SK-CO-1 细胞，共培养体系中 Ly6E 阴性细胞因旁观者效应亦出现活性载荷暴露，印证游离载荷跨膜扩散能力。
图20 ZW427 靶点介导的载荷递送及 Ly6E 阴性细胞的旁观者杀伤效应[27]
多种 RAS 突变 CDX 模型中，ZW427 单次给药可实现稳健的肿瘤生长抑制。在 KRAS G12D 突变 CRC 及 PDAC 模型中，中、低剂量即诱导肿瘤消退，且对 Ly6E 中等表达模型仍保持抑瘤效应，提示应对抗原表达异质性的潜力。
图21 ZW427 在 KRAS 突变 CRC、PDAC 及 LUAD CDX 模型中的体内抗肿瘤活性[27]
2.2 药代动力学
ZW427 总抗体展现出良好的代谢特征。在裸鼠 CDX 模型中，以 3 mg/kg单次静脉给药后，T1/2β 约为 6.2-6.3 天，提示该 Fc 沉默抗体骨架具备较长的体内滞留时间与稳定的肿瘤内暴露水平。
图22 ZW427 总抗体在 PK-59 及 PK-8 CDX 模型中的药代动力学特征评价[27]
2.3 毒理学
ZW427 在啮齿类动物和非人灵长类动物中表现出良好的耐受性。具体内容同 ZW418 RASi ADC 平台。
图23 ZW427 在啮齿类及非人灵长类中的耐受性评价[27]
总体来看， ZW427 采用 Fc 沉默 IgG1 抗体特异性识别 Ly6E 并触发高效内吞，偶联可裂解连接子-pan-RAS 抑制剂载荷。临床前研究系统评估了靶点亲和力、内化效率、3D 球状体穿透、体外细胞毒性、旁观者杀伤、RAS 通路肿瘤选择性抑制、药代动力学参数、啮齿类及非人灵长类耐受性，并在 CRC、PDAC 及 LUAD 多种 RAS 突变异种移植模型中验证体内抗肿瘤活性。
3. ZW439
ZW439 为 Zymeworks 开发的靶向 CLDN18.2 的 ADC 药物，载荷为新型三复合物 pan-RAS 抑制剂，主要开发方向为 CLDN18.2 表达且携带RAS突变的胰腺导管腺癌。CLDN18.2 作为一种紧密连接蛋白，在胃癌治疗领域已获临床验证，其在胰腺癌中的表达率约为 30%-70%，且转移病灶保留该抗原表达，为 ADC 靶向递送提供了分子基础。ZW439 采用单抗架构，通过特异性识别 CLDN18.2 介导的内吞作用，将 pan-RAS 抑制剂载荷定向递送至肿瘤细胞，从而提升肿瘤内药物暴露并降低系统性毒性[28]。
图24 ZW439 结构示意图[28]
临床前研究显示，在 CLDN18.2 表达的 RAS 突变 PDAC 异种移植模型中，ZW439 单次给药剂量低至 1 mg/kg 即可观察到明确的抗肿瘤活性；该分子对 KRAS 突变肿瘤细胞表现出选择性细胞毒性，同时对正常组织的损伤显著降低。药代动力学研究提示其具有适宜的暴露量与清除特征，支持后续临床开发。其公布数据初步验证了 CLDN18.2 靶向设计在提升肿瘤内药物递送方面的优势，为 RAS 突变胰腺癌的精准干预提供了新的候选方案。
3.1 药效学
在体外试验中，ZW439 抗体展现出较好的 CLDN18.2 结合特性、内化效率及肿瘤球体穿透能力。与已上市 CLDN18.2 抗体 Zolbetuximab 相比，ZW439 在 PDAC 细胞系 PA-TU-8988s 中展现出相当或更优的结合能力，以及内化效率及肿瘤球体深层穿透能力。
图25 ZW439 抗体的体外评估：种属交叉反应性结合、膜蛋白组特异性筛选、肿瘤细胞结合、内化及球体穿透[28]
ZW439 载荷通过与 CypA 及 RAS(ON)形成三元复合物阻断下游信号。3D 球体模型中对 CLDN18.2 阳性细胞展现强效细胞毒性；质谱定量显示，ZW439（DAR 8）处理 24 h 后胞内载荷浓度显著高于同型对照 ADC，证实靶向递送效率。旁观者活性评估中，ZW439 10 nM 处理 4 天可显著杀伤抗原阴性细胞（与阳性细胞共培养），而单培养无此效应，提示存在旁观者效应。
图26 ZW439 ADC 体外功能评估：细胞毒性、胞内载荷递送定量及旁观者活性实验[28]
RAS 通路抑制试验中，ZW439 在 PDAC 细胞（KRAS G12V，CLDN18.2阳性）中 0.1 nM 即可抑制约 80% DUSP6 表达；而对 MKN45 细胞（KRAS野生型，CLDN18.2 阴性）几乎无抑制。相比之下，游离 RMC-6236对两种细胞均显示抑制，提示 ZW439 靶向抑制特性优于传统小分子，可避免对 KRAS 野生型细胞的非选择性抑制。
图27 ZW439 与 RMC-6236 的 RAS 通路抑制比较[28]
多种 RAS 突变异种移植模型中，ZW439 呈剂量依赖性显著抗肿瘤活性。在 SNU-601（胃癌，KRAS G12D）、HuP-T4（PDAC，KRAS G12V）、PANC05.04（PDAC，KRAS G12D）及 mPA-KPC（KRAS G12D）模型中，1 mg/kg 即可诱导肿瘤消退；同型对照 ADC 及口服 RMC-6236（25 mg/kg qd）活性明显弱于 ZW439，且 RMC-6236 组出现体重下降，ZW439 各剂量组耐受性良好。
图28 ZW439 在 CLDN18.2 表达 RAS 突变异种移植模型中的体内抗肿瘤活性[28]
3.2 药代动力学
ZW439 展现出良好的 PK 特征。在 HuP-T4 异种移植模型中，总抗体浓度随时间呈现典型的 ADC 清除曲线，提示该抗体骨架具备适宜的体内滞留时间与暴露量。
图29 ZW439 在异种移植模型中的药代动力学特征[28]
3.3 毒理学
ZW439 RASi ADC 在啮齿类动物和非人灵长类动物中表现出良好的耐受性。具体内容同 ZW418 RASi ADC 平台。同样，由于信息有限，尚不能对该平台的系统安全性进行客观的评价。
图30 W439 RASi ADC 在啮齿类及非人灵长类动物中的耐受性评价[28]
综上，ZW439 采用 CLDN18.2 靶向单抗偶联可裂解连接子-pan-RAS 抑制剂载荷。临床前研究系统评估了靶点亲和力、特异性、内化效率、肿瘤球穿透、体外细胞毒性、旁观者杀伤、RAS 通路靶点依赖性抑制、PK 参数、啮齿类及非人灵长类耐受性，并在多种 CLDN18.2 表达、RAS 突变模型中验证体内抗肿瘤活性。ZW439 作为首创性 CLDN18.2 靶向 pan-RASi ADC，为 PDAC 患者提供新的治疗希望。
4. AN4035
AN4035 为阿诺医药开发的 CEACAM5 靶向 ADC，载荷为专有泛RAS(ON)抑制剂，主要开发方向为 CEACAM5 过表达且伴 RAS 突变的 CRC、PDAC 及 NSCLC。CEACAM5 在上述实体瘤中显著上调，与 RAS 突变空间重叠，为ADC精准递送提供理想靶标基础。AN4035 通过 CEACAM5 介导内吞将载荷导入肿瘤细胞，借助 CypA 分子胶机制选择性抑制活化态RAS[29]。
图31 AN4035 结构示意图[29]
临床前研究显示，AN4035 在 CEACAM5 阳性 RAS 成瘾性肿瘤模型中展现深度持久抗肿瘤效应，对 KRAS 多种突变亚型（G12C、G12D、G12V、G13D等）均保持纳摩尔至亚纳摩尔级细胞毒性，正常组织因缺乏 CEACAM5 介导摄取而系统性暴露显著降低。血浆稳定性评估证实，多种属 14 天内载荷释放率低于 0.1%，40℃ 加速 72 h 无聚集体产生，具备优异制剂稳定性与体内存续特性。
4.1 药效学
AN4035 载荷作为泛 RAS(ON)分子胶，高亲和力结合 CypA（KD1= 14.9 nM）并招募活化态 KRAS 形成三元复合物，对 KRAS G12C、G12D、G12V 及野生型的亲和力均优于 RMC-6236。该机制使载荷与 CypA 结合后形成"分子陷阱"，显著延缓外排，实现独特胞内滞留效应。
图 32 AN4035 载荷对 KRAS 突变体的结合亲和力及抗增殖活性[29]
AN4035 的细胞毒性覆盖多种 CEACAM5 阳性 RAS 突变模型：SK-CO-1（CRC，KRAS G12V）IC50 0.02 nM，Imax 99%；QGP-1（PDAC，KRAS G12V）IC50 0.05 nM；NCI-H727（NSCLC，KRAS G12V）IC50 0.09 nM。即使在 CEACAM5 中等表达的 MKN45（KRAS 野生型）中仍保持 0.13 nM 活性。同型对照 ADC IC50 均大于 100 nM，证实杀伤效应严格依赖于靶点介导的内吞作用。
旁观者效应评估中，AN4035 对 CEACAM5 阴性细胞 IC50 为 0.07 nM，较 CEACAM5-Top1 ADC（0.63 nM）优势近 9 倍，这可能归因于 pan-RAS(ON)抑制剂载荷的膜通透性，可扩散至邻近抗原阴性细胞，应对肿瘤异质性及抗原表达不均一。
图33 AN4035 在 CEACAM5 阳性、RAS 突变癌细胞模型中的细胞毒性及旁观者杀伤效应[29]
HPAC 细胞摄取动力学中，AN4035 孵育 24 h 胞内载荷浓度达 261 nM，胞内/胞外比值 44：1；传统 Top1 载荷 ADC 比值仅 1.0，且 48 h 出现逆转。
图 34 AN4035 与对照 ADC 在 HPAC 细胞中的胞内载荷滞留动力学比较[29]
在 CDX 及 PDX 模型中进行的体内药效验证：
HPAC PDAC 模型中，AN4035 以 3 mg/kg 和 10 mg/kg 单次给药后的抑瘤率分别为 78% 和 85%；CL40 CRC 模型中，AN4035 以 10 mg/kg 每周给药后的抑瘤率为 89%，同剂量 CEACAM5-Top1 ADC 仅 36%。裸 payload 1 mg/kg 每日给药反致肿瘤增长 276%。
图 35AN4035 在 HPAC 及 CL40 CDX 模型中的体内抗肿瘤活性[29]
PDX single-mouse 试验：
CRC 队列 ORR 82%、DCR 100%（1 例 CR，8 例 PR）；PDAC 队列ORR 86%、DCR 86%（6 例 PR）；NSCLC 队列 ORR 50%（3 例 CR，1 例 PR）。总体 ORR 73%，DCR 81%。
图 36 AN4035 在 CRC、PDAC 及 NSCLC PDX 模型中的响应率汇总[29]
4.2 药代动力学
小鼠 3 mg/kg 静脉给药后，总抗体 C0 和 AUC0-t 分别为 72 μg/mL 和 13,832 h·μg/mL，T1/2β 约 8.2 天，与裸单抗（9.7天）接近，提示偶联过程未显著干扰抗体骨架的清除动力学。
食蟹猴 30 mg/kg 重复给药后，总抗体 C0 942 μg/mL，AUC0-t 60,377 h·μg/mL，半衰期 3.3 天；同期游离 payload 仅 0.038 μg/mL，暴露量相差逾四个数量级，证明连接子高度稳定性，对降低泛 RAS 抑制剂脱靶毒性至关重要。
图37 AN4035 在啮齿类及非人灵长类动物中的药代动力学特征[29]
4.3 毒理学
食蟹猴 30 mg/kg 重复给药耐受性良好，未观察到 RAS 抑制剂特征性皮肤或胃肠道毒性，尚未达到 HNSTD，提示其具备充足的安全窗以支持后续剂量递增探索。该安全性特征与游离 payload 的极低系统暴露直接相关，也反映了 CEACAM5 靶向策略在正常组织中低表达背景下的天然选择性优势。
综上，AN4035 整合 CEACAM5 靶向抗体的肿瘤选择性、高亲水性可裂解连接子的循环稳定性及泛 RAS(ON)分子胶的胞内滞留特性。临床前研究从分子层面阐明三元复合物形成机制，量化靶点依赖性内吞效率及胞内富集倍数，验证多种 RAS 突变背景癌细胞系与 3D 球体模型的体外细胞毒性，并在 CDX、PDX 及非人灵长类中完成系统药效学、PK 与耐受性评价。
GFS784
GFS784 为劲方医药基于 FAScon™ 平台开发的全球首创分子胶pan-RAS(ON)抑制剂 ADC，搭载西妥昔单抗，载荷为 GF005095。通过 RAS 与 EGFR 双靶点协同，同步抑制 RAS 突变、EGFR 突变及 TKI 耐药肿瘤。作用机制依赖三元复合物（CypA-GF005095-RAS）形成，靶向常见活化态 RAS 蛋白，同时借助西妥昔单抗阻断 EGFR 通路，实现双重信号抑制[30]。
图38 GFS784 结构示意图[30]
临床前研究显示，GFS784 具有良好膜通透性，确保旁观者杀伤效应；皮摩尔级浓度下对细胞毒载荷耐药细胞系仍高效抑制。动物实验中，单次低剂量（5-10 mg/kg，Q3W）抑瘤效果与低剂量 RMC-6236 联合西妥昔单抗相当；每周给药（5 mg/kg，QW）与高剂量联合方案相当。且各剂量下动物体重稳定，安全性优于 RMC-6236 联合方案。
图39 GFS784 与 RMC-6236 联合西妥昔单抗在动物模型中的抑瘤效果及体重变化对比[30]
载荷通过 CypA 与 RAS 形成三元复合物，选择性靶向 RAS-GTP 活化态，覆盖 KRAS、NRAS、HRAS 突变型及野生型，不直接竞争结合位点。西妥昔单抗阻断 EGFR 胞外结构域，抑制配体诱导二聚化。双靶点具有通路协同性：EGFR 激活驱动 RAS-GTP 加载，RAS 突变导致 EGFR 抑制剂耐药；双重抑制有望克服单靶点代偿性耐药。
图40 GFS784 在 EGFR 突变 NSCLC 奥希替尼敏感及耐药模型中的剂量依赖性抑瘤活性[30]
在 EGFR 突变 NSCLC 动物模型中，GFS784 在多种奥希替尼敏感及耐药模型（包括 TKI 耐药合并 cMET 扩增模型）中，单次给药即可产生稳定、剂量依赖式的抑瘤效果。此外，在对 Dxd 载荷不敏感的模型中，GFS784 亦显示出明确的剂量依赖式抑瘤活性，提示其载荷机制可覆盖现有 ADC 耐药人群。
图41 GFS784 在对 Dxd 载荷不敏感肿瘤模型中的剂量依赖性抑瘤效果[30]
总体而言，GFS784 作为全球首款分子胶 pan-RAS(ON)抑制剂 ADC，实现双靶点协同抗肿瘤，在多种 RAS/EGFR 突变及 TKI 耐药模型中具有广谱活性，且单药安全性优于口服 pan-RAS 抑制剂联合 EGFR 单抗方案。在具备良好有效性潜力的同时，由于 EGFR 在体内分布广泛，其相关的安全性同样值得关注。由于暂未披露相关非临床安全性评价数据，尚不能对该平台的系统安全性进行客观的评价。
IMD2146
IMD2146 为 Affinity Biopharmaceutical 开发的双靶点双载荷 ADC，靶向 EGFR 与 TROP2，载荷为泛 RAS 抑制剂（QHL-P1711）与 DXd，主要开发方向为 RAS 突变型实体瘤。EGFR 与 TROP2 作为在多种上皮源性肿瘤中高表达的跨膜受体蛋白，其介导的内吞效率直接影响 ADC 的胞内药物释放与肿瘤靶向性[31]。
图42 IMD2146 结构示意图[31]
IMD2146 采用双特异性抗体架构，通过双重受体结合增强亲和性与内化效率，同时利用肿瘤微环境（TME）激活的连接子 TMEAlinker 实现 Legumain 蛋白酶依赖性的载荷释放，从而提升两种载荷的肿瘤内递送浓度并降低正常组织暴露[31]。
6.1 药效学
在体外实验中，IMD2146 的双靶点设计较单靶点抗体显著增强了受体占位率与溶酶体转运效率。TMEAlinker 在 Legumain 高表达的肿瘤微环境中快速 切割并实现 QHL-P1711 与 DXd 两种载荷的释放。该设计在保留 Fc 功能的同时，提高了抗体与肿瘤细胞的结合能力及内吞活性，对 RAS 野生型肿瘤亦具有治疗潜力。
图43 TMEAlinker 经 legumain 蛋白酶切割的高效双载荷释放[31]
IMD2146 对 KRAS 突变细胞具有选择性杀伤作用。在 AGS（KRAS G12D）胃癌细胞及 Capan-1（KRAS G12V）胰腺癌细胞中，QHL-P1711 与 DXd 联合用药呈显著协同效应：
AGS 细胞中联合用药 EC50 为 0.77 nM，强于 QHL-P1711 单药（EC50 7.07 nM）及 DXd 单药（EC50 19.83 nM）；
Capan-1 细胞中联合用药 EC50 为 0.26 nM，强于 QHL-P1711 单药（EC50 1.25 nM）及 DXd 单药（EC50 1.17 nM）。
图44 QHL-P1711 与 DXd 的协同细胞毒性评价[31]
在多种 RAS 突变及 RAS 野生型肿瘤 CDX 模型中，IMD2146 呈剂量依赖性抗肿瘤活性。在 Capan-2 人胰腺癌模型中，IMD2146 以 0.4 μmol/kg 载荷剂量给药，抗肿瘤活性优于 12.21 μmol/kg 游离 QHL-P1711。
图45 IMD2146 在 Capan-2 胰腺癌模型中的体内抗肿瘤活性[31]
IMD2146 在 PA-1 Topo1i 抗性小鼠模型中保留了抗肿瘤活性，单载荷 ADC（EGFR-TROP2 TMEAlinker-DXd）则未显示出疗效。
图46 IMD2146 在 DXd 耐药小鼠模型中的疗效[31]
在NUGC-4人胃癌模型（RAS野生型）中，单载荷 pan RASi ADC 未显示疗效，IMD2146 可实现肿瘤生长抑制。
图47 IMD2146在RAS野生型NUGC-4胃癌模型中的疗效[31]
6.2 药代动力学
在食蟹猴中进行的药代动力学分析显示，IMD2146 血浆浓度高，游离 pan RASi 及游离 DXd 水平较低，初步提示其在循环系统中的稳定性。
图48 IMD2146 血浆稳定性及食蟹猴药代动力学特征[31]
6.3 毒理学
IMD2146 在啮齿类动物和非人灵长类动物中初步显示较好的耐受性，但现有数据尚不完整，结果的综合评价需进一步完善：
啮齿类：小鼠肿瘤模型中，IMD2146 在 10 mg/kg 剂量下显示明确疗效；预毒性研究中，200 mg/kg 剂量下未见死亡。
非人灵长类：食蟹猴预毒性研究中，50 mg/kg 剂量下未见死亡。
图49 IMD2146 在啮齿类及非人灵长类中的耐受性评价[31]
综上，临床前研究系统评估了 IMD2146 靶点亲和力、内吞效率、肿瘤穿透能力、体外细胞毒性、RAS 通路抑制效应、Dxd 抑制剂协同效应、PK 参数、啮齿类及非人灵长类耐受性，并在多种 RAS 突变及 Dxd抑制剂耐药的异种移植模型中验证了体内抗肿瘤活性。关于其在相关种属中的系统安全性尚需进一步的研究进行确认。
MAC-8001
MAC-8001 通过将 KRAS 分子胶载荷与抗 B7H3 抗体经可裂解连接子进行位点特异性偶联，实现肿瘤靶向递送[32]。
经反相液相色谱（RPLC）和尺寸排阻色谱（SEC）表征，药物抗体比（DAR）约为 8.0，无聚集物检出。TR-FRET 试验证实，载荷通过干扰 RAS-BRAF RBD 相互作用抑制MAPK信号通路。体外试验中，MAC-8001 对 KRAS G12C/D/V 突变肿瘤细胞表现出较强的抗增殖活性（IC50 <10 nM），并浓度依赖性抑制下游 p-ERK 和 p-AKT 信号；相比之下，KRAS 野生型细胞敏感性较低。在相应的异种移植小鼠模型中，单次静脉给药可产生持久的抗肿瘤反应，未见体重下降或系统性毒性[32]。
该 MAC 平台采用模块化设计，可适配 TROP2 等其他肿瘤相关抗原。但安全性仍然是值得关注的重要内容。
pan-RASi ADC 非临床研究启示
治疗窗、载荷、旁观者效应与协同机制
pan-RASi ADC 从概念提出到临床前数据集中披露，经历了约两年（2024-2026）的快速演进。梳理当前临床前研究的关键发现，可为后续分子优化及临床转化策略提供参考。
靶向递送策略有助于拓宽治疗窗
当前非临床研究中最为明确的启示在于：ADC 递送策略可实质性改善pan-RAS 抑制剂的治疗潜力。小分子 RMC-6236 等虽已验证了靶点可行性，但剂量爬坡受皮肤及胃肠道毒性限制。ADC 通过抗体介导主动靶向，有助于使载荷在肿瘤组织选择性富集。
2. 载荷选择需兼顾活性与作用机制
载荷的分子特性是决定 pan-RASi ADC 疗效上限的关键变量。当前已披露的管线均未沿用口服抑制剂作为直接载荷，而是各自开发了新型 pan-RAS 抑制剂分子。Zymeworks 平台数据显示其新载荷体外效力优于RMC-6236。劲方医药则选择了分子胶类 pan-RAS (ON) 抑制剂，依赖 CypA 介导的三元复合物形成，可广谱抑制多种活化态的 RAS 突变体。
从作用机制层面分析，口服小分子抑制剂需兼顾 ADME 与靶点活性，而ADC载荷的设计空间更大——无需口服生物利用度，可优先追求更高的靶点效力与更好的胞内滞留特性。这一自由度使得载荷优化成为下一代 pan-RASi ADC 差异化竞争的重要维度。此外，载荷的作用机制是否覆盖完整的RAS突变谱、是否受 GTP 结合状态影响，也是值得考虑的筛选标准。
3. 旁观者效应有助于克服肿瘤异质性对治疗的影响
实体瘤内部抗原表达异质性是 ADC 核心挑战之一。当前 pan-RASi ADC的临床前数据显示，多款候选药物均具备旁观者杀伤能力。ZW427 与 ZW439 的摘要中均明确提及了旁观者活性。GFS784 亦被报道具有良好的细胞膜通透性，可支持载荷穿透至邻近的抗原阴性肿瘤细胞并发挥抑制作用。这一特性对于 RAS 突变驱动的实体瘤尤为关键——即便靶抗原呈异质性分布，具备旁观者效应的 ADC 仍可实现相对均一的肿瘤组织杀伤。
有助于克服对细胞毒载荷的交叉耐药
pan-RASi ADC 的另一差异化特征在于其对耐药模型的覆盖能力。在以DXd 为代表的 TOPi 载荷背景下，pan-RAS 抑制剂与拓扑异构酶I抑制剂类载荷之间可能不存在交叉耐药，pan-RASi ADC 有望为 ADC 经治后进展的患者提供后续治疗选择。
待解决的问题
尽管初步临床前药效数据令人鼓舞，pan-RASi ADC 的临床转化仍面临待验证问题：
■ 药效学不确定性：肿瘤组织内的 RAS 抑制水平是否足以在人体中复现小鼠模型的消退数据，尚需人体药效学研究确认。
■ 安全性评价的关键考量：尽管 ADC 递送策略拓展了治疗窗，但其潜在毒性仍需警惕。风险主要来自三个方面：
on-target off-tumor 毒性
RAS 信号通路调控皮肤、胃肠道等上皮组织的细胞增殖与存活，口服 pan-RAS 抑制剂已观察到剂量限制性皮疹与胃肠道毒性；ADC 虽通过靶向递送降低正常器官暴露，但无法完全消除靶抗原在正常组织的生理性表达（如EGFR 于上皮、CLDN18.2 于胃组织、CEACAM5 于胃肠黏膜）所致的载荷摄取风险。
系统性暴露风险
连接子在血液循环中过早裂解或载荷非特异性释放可导致全身暴露，叠加pan-RAS 抑制剂对正常组织的直接干扰，可能引发与口服制剂类似的毒性谱。
off-target 机制
分子胶类载荷与 CypA 的相互作用是否存在非 RAS 依赖的生物学效应，尚需进一步阐明。尽管当前临床前数据初步未显示显著毒性信号，但受限于样本量、观察周期及种属差异，尚不足以完全排除人体毒性风险，仍需系统的非临床及临床安全性评估。
■ 靶抗原选择的审慎性：CLDN18.2 在胰腺癌中的表达率、PTK7 在 NSCLC 中的均一性、CEACAM5 在 CRC 中的覆盖率等，均需结合临床样本的实际表达谱进行审慎权衡。
■ 临床定位与联合策略：最佳用药阶段（一线、二线或后线）及其与小分子抑制剂、免疫治疗等治疗手段的联用策略，尚需临床研究加以探索。
结语
从概念验证到临床转化的关键一步
pan-RASi ADC 凭借“抗体靶向递送+载荷精准抑制”的双模机制，有希望为 RAS 突变驱动的胰腺癌、NSCLC 及结直肠癌等难治性实体瘤开辟全新的治疗路径。
同时，对于正在布局 pan-RASi ADC 管线的研发合作伙伴和 CRO 同行而言，该类药物的早期立项评估和非临床研究尚面临一系列独特的挑战：
立项评估：选择什么靶点可以使 pan-RASi 特异性富集在肿瘤组织，在提供药效的同时降低全身毒性？所设计的 pan-RASi ADC 是单纯的 payload 创新，还是对 RAS 突变肿瘤治疗范式进行重构？
非临床药效：有必要事先评估肿瘤细胞对 RAS 通路的依赖程度，并通过体外和/或体内试验证实 payload 在肿瘤细胞中可达到有效浓度；体内药效试验中，除了经典的抑瘤率外，哪些指标或组合可以作为敏感的疗效（包括深度和持久性）预测标志物？评估携带特定 RAS 突变驱动的 CDX 和/或 PDX 模型是否能代表前文所述三种肿瘤类型的时空异质性？评估 E-R 关系的临床前证据是什么以及如何获取？
非临床 PK：除了监测血浆或血清中 ADC、总抗体和游离载荷及关键代谢产物外，是否有必要提前评估一下组织分布的情况？这对于概念验证或毒理试验结果的解释至关重要。
非临床毒理：按照常规 ADC 药物的评价思路是否足够？pan-RASi 借助抗体进行精准递送、可降低系统性不良反应的假设能否在设计良好的 GLP 毒理试验中得到验证？除了重点关注皮肤、胃肠道等口服 RASi 常见的毒性外，由于健康状态的动物（通常是食蟹猴）抗原表达水平和表达谱的差异所致的 payload 递送效率和与之相关的毒性特征同样值得关注。
这些问题的科学解答，直接影响候选分子的临床转化成功率。
鼎泰集团TriApex 在 ADC 及寡核苷酸药物非临床研究领域持续深耕，在药代动力学系统评价、毒理学研究以及 IND 一体化申报服务等方面积累了系统化的方法论与项目经验。我们期待凭借对 pan-RASi ADC 技术路线的深入理解和全链条非临床研究能力，鼎泰团队能够为这一领域的创新药企提供专业、高效、合规的研发支撑，共同推动下一代 RAS 靶向疗法早日进入临床、惠及患者。
参考资料：
微信公众号
药方舟手机版
