2026-06-03 10:46:37来源：鼎泰集团TriApex浏览量：46
从 2016 年 KEYNOTE-407 启动入组，到 2026 年 HARMONi-6 在 ASCO 全体大会上揭晓 OS 答案，十年间，晚期 sq-NSCLC 一线治疗从化疗独步到"IO+化疗"成为 SOC，再到"IO+抗血管+化疗"挑战新高度，每一次迭代都根植于坚韧的研发定力和延长患者生存的深切希冀。HARMONi-6 OS 显著获益，迎来一线肺鳞癌治疗新格局。 全文共：8232 字 30 图 预计阅读时长：20 分钟 从 EGFR 突变耐药的 nsq-NSCLC 二线（HARMONi-A/HARMONi），到 PD-L1 阳性晚期 NSCLC 一线（HARMONi-2），再到 ASCO 2026 揭晓的 sq-NSCLC 一线（HARMONi-6），依沃西单抗凭借一系列敢为人先的 III 期临床试验，走出了一条独特的、属于一个时代的破荒之路。 在 WCLC 2024 之后，鼎泰团队曾系统梳理了 HARMONi-2 临床试验的阶段性结果以及依沃西单抗的研发历程（《依沃西单抗 AK112 ——卓越生物技术公司的平凡之路》），初步介绍了康方生物在引领行业趋势过程中所开辟的“平凡之路”。在经历了资本市场的数次起起伏伏和漫长而坚韧的期待之后， ASCO 2026 全体会议（Plenary Session）首次报告了依沃西单抗联合化疗在一线 sq-NSCLC 治疗中取得 OS 显著获益！这不仅是一次具有彰显生存获益的数据更新，更是一个时代的见证： PD-1/VEGF 双抗，有望超越 PD-1 单抗在 IO 治疗中的地位，重塑未来的治疗格局！ 本文将结合 HARMONi6 试验的前身（KEYNOTE-407 和RATIONALE-307）和 HARMONi6 试验本身，对近年来依沃西单抗的研发历程进行复盘，以致敬所有坚守在创新药艰辛、漫长研发之路上的奋斗者们。 NSCLC 分为非鳞（nsq-NSCLC，约70%）和鳞状细胞癌（sq-NSCLC，约25%~30%）两大类，二者在分子特征、化疗敏感性、对抗新生血管治疗的反应上均存在显著差异。sq-NSCLC 通常缺乏 EGFR/ALK 等驱动基因突变，靶向治疗选择有限[1][2]；同时，由于中央型居多、肿瘤常毗邻大血管，贝伐珠单抗因出血风险被列为禁忌。这些因素使得 sq-NSCLC 的治疗长期被困于化疗的瓶颈，直到帕博利珠单抗的出现。 2016 年，默沙东启动了 KEYNOTE-407（NCT02775435），这是一项随机、双盲、全球多中心的 III 期研究，旨在比较帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗一线治疗晚期 sq-NSCLC 患者的疗效。该研究根据 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS <1% vs ≥1%，采用 Dako 22C3 pharmDx）、紫杉烷类型（紫杉醇 vs 白蛋白紫杉醇）和地理区域进行分层。化疗方案为卡铂联合紫杉烷，4 周期联合治疗后，序贯帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗，最长持续 35 个周期（至疾病进展、死亡或不可耐受毒性）。研究共入组 559 例受试者。主要终点为 PFS(RECIST v1.1，BICR) 和 OS 。对照组进展后允许交叉至帕博利珠单抗组[3]。 图 1 KEYNOTE-407 试验设计 2018 年 ASCO 大会上，报道了 KEYNOTE-407 的初步结果： 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性 sq-NSCLC，可显著延长中位 OS！ 联合组和化疗组中位 PFS 为 6.4 个月 vs 4.8 个月（HR 0.56；95% CI：0.45，0.70；P<0.001）。联合组在所有预设亚组中均显示出无进展生存期获益，且均观察到逐步改善。 联合组和化疗组中位 OS 为 15.9 个月 vs 11.3 个月 (HR 0.64, 95% CI:0.49, 0.85；P<0.001)，联合组 OS 获益贯穿于各亚组。根据 Kaplan-Meier 法估算，联合组 1 年生存率为 65.2%，而化疗组为 48.3%[3]。 图 2 KEYNOTE-407 联合组和化疗组 PFS Kaplan-Meier 曲线[3]（2018 ASCO） 图 3 KEYNOTE-407 联合组和化疗组 OS Kaplan-Meier 曲线[3]（2018 ASCO） 2023 年 2 月， 发布了 KEYNOTE-407 研究 5 年随访的数据： 联合组与化疗组中位 PFS 为 8.0 个月 vs 5.1 个月，HR=0.62（95% CI： 0.52，0.74），5 年 PFS 率10.8% vs 3.5%； 截至 2022 年 2 月 23 日，联合组与化疗组中位 OS 为 17.2 个月 vs 11.6 个月，HR=0.71（95% CI： 0.59，0.85），5 年 OS 率18.4% vs 9.7%，OS 延长绝对值为 5.6 个月[4]。 图 4 KEYNOTE-407 联合组和化疗组 PFS Kaplan-Meier 曲线[4]（5 年随访数据） 图 5 KEYNOTE-407 联合组和化疗组 OS Kaplan-Meier 曲线[4]（5 年随访数据） 综上，KEYNOTE-407 是多年来 sq-NSCLC 领域的首次实质性突破，它的成功确立了"IO+化疗"作为晚期 sq-NSCLC 一线标准治疗的历史地位，也成为众多 PD-(L)1 抑制剂在该适应症中争先布局的参照标准。 替雷利珠单抗，正是沿着这条路径走出的中国方案。 RATIONALE-307（NCT03594747） 最早于 2018 年 7 月启动。尽管此时 Keynote-407 的阳性结果刚刚公布，但帕博利珠单抗联合化疗用于 sq-NSCLC 一线治疗尚未在美国、中国批准上市（FDA 获批时间为 2018年10月；NMPA 则为2019年11月），因此存在明确的监管认可的窗口期（详细分析见后文）。 该研究是一项中国多中心、随机、开放标签的 III 期研究，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期 sq-NSCLC 的疗效和安全性。入组初治的 IIIB/IV 期 sq-NSCLC，按 1:1:1 随机分为三组： Arm A：替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂 Arm B：替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂 Arm C（即对照组）：紫杉醇+卡铂 该研究根据疾病分期（IIIB vs IV）、PD-L1 TC（<1%/1-49%/≥50%）对患者人群进行分层。共入组 360 例受试者，主要终点为 IRC 评估的 PFS。对照组进展后允许交叉至替雷利珠单抗组[5]。 图 6 RATIONALE-307 试验设计[5] 2020 年 ASCO 大会上，RATIONALE-307 研究首次公布了中期分析结果：中位随访 8.6 个月后，Arm A/B 对比 Arm C 组显著改善 PFS。 Arm A 与Arm C 组中位PFS 分别为 7.6 个月 VS 5.5 个月，HR=0.524 (95% CI：0.370，0.742) , P=0.0001； Arm B 与 Arm C 组中位PFS分别为 7.6 个月 VS 5.5 个月，HR=0.478 (95% CI：0.336，0.679)， P<0.0001[6]。 图 7 RATIONALE-307 PFS Kaplan-Meier 曲线[6]（2020 ASCO） 2024 年 ESMO 大会上，公布了 RATIONALE-307 研究 4 年随访数据（数据截至 2023 年 4 月 28 日，中位 OS 随访时间为 44.8 个月）： Arm A、Arm B、Arm C 的 中位 PFS 分别为 7.7（95% CI：6.7，9.9）、9.5（95% CI：7.4，10.1） 和 5.5（95% CI：4.2，5.5） 个月，Arm A vs Arm C、Arm B vs Arm C 的 HR 均为 0.45（95% CI：0.33，0.62）。 Arm A、Arm B、Arm C 的中位 OS 分别为 26.1（95% CI：19.0，33.8） 、23.3（95% CI：18.8，26.4） 和 19.4（95% CI：16.0，23.4） 个月，4 年 OS 率分别为 32.2%、26.0% 和19.2%[7]。 图 8 RATIONALE-307 PFS Kaplan-Meier 曲线[7]（2024 ESMO） 图 9 RATIONALE-307 OS Kaplan-Meier曲线[7]（2024 ESMO） 值得注意的是，化疗组中有 77 例（63%）患者在进展后接受了 PD-(L)1 药物治疗，其中 92.2%（71/77 例）患者接受了本研究交叉设计中的替雷利珠单抗治疗。通过敏感性分析，校正交叉治疗对对照组 OS 的影响后，3 组患者的中位 OS 分别为 26.1 个月、23.3 个月和 16.0 个月（Arm A vs Arm C: HR=0.53，Arm B vs Arm C: HR=0.65），进一步证实了替雷利珠单抗联合化疗治疗方案为晚期 sq-NSCLC 患者带来了长期的生存获益。此外，在本次长期随访分析中，未发现替雷利珠单抗联合化疗出现新的安全性信号[7]。 图 10 RATIONALE-307 患者两阶段调整后的 OS Kaplan-Meier 曲线[7]（2024 ESMO ） 基于上述结果，替雷利珠单抗联合化疗方案获得 NMPA 批准用于晚期 sq-NSCLC 一线治疗，并被 CSCO、NCCN 等国内外权威指南推荐为一线标准治疗方案，进一步巩固了"IO+化疗"在晚期 sq-NSCLC 一线治疗中的核心地位。 图 11 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2026 版）[8] 如果说 KEYNOTE-407 打开了 sq-NSCLC "IO+化疗"的大门，RATIONALE-307 则在中国人群中验证了这扇门的宽度。替雷利珠单抗联合化疗在中国 sq-NSCLC 一线治疗中地位的确立，使得 HARMONi-6 有了更高的参照标准，也让这场“头对头对比 IO+化疗”的挑战变得更有含金量。 尽管肿瘤免疫学与血管生物学的研究均已提示抗 VEGF 治疗与 IO 具有协同增效的潜力，IMpower150 等研究也在 nsq-NSCLC 中初步验证了这一策略。但对于 sq-NSCLC，貌似存在新的挑战—— 历次版本的贝伐珠单抗的说明书中均提示：sq-NSCLC 患者禁用。原因在于鳞癌多为中心型，紧贴大血管，肿瘤易空洞坏死，一旦接受抗新生血管治疗，严重出血风险陡增。 作为全球首创的 PD-1/VEGF 双特异性抗体，依沃西单抗将免疫检查点阻断与抗新生血管生成整合于单一分子，发挥不同于传统“IO 联合抗血管治疗”和“IO+VEGFR TKI”治疗模式的独特作用机制。一个关键的科学问题是：这种双抗结构，能否在保留抗新生血管疗效的同时，规避传统抗血管生成药物在鳞癌中的安全性风险？ HARMONi-6 研究，正是为回答这个问题而生…… 1. 试验设计 HARMONi-6 是一项随机、双盲、国内多中心的 III 期临床试验，旨在评估依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗，一线治疗局部晚期或转移性 sq-NSCLC 的疗效和安全性。 同为针对晚期 sq-NSCLC 一线治疗，KEYNOTE-407 和 RATIONALE-307 的对照组均设为含铂化疗，而 HARMONi-6 却选择了替雷利珠单抗联合化疗作为对照，这一差异反映出临床标准治疗方案的升级和监管标准的提升。 KEYNOTE-407 数据虽早在 ASCO 2018 公布，但 RATIONALE-307 启动入组时（2018年7月），帕博利珠单抗在中国尚未获批 sq-NSCLC 适应症，国内亦无任何 PD-(L)1 抑制剂获批该适应症。因此含铂双药化疗仍是当时中国晚期 sq-NSCLC 唯一的标准治疗。 RATIONALE-307 研究以化疗为对照，在当时的临床实践和监管语境下是合理且必要的选择。 至 HARMONi-6 启动时（2023 年 8 月），“IO +化疗“已全面确立为晚期 sq-NSCLC 的一线标准治疗，多款 PD-(L)1 抑制剂在中国相继获批该适应症，且替雷利珠单抗联合化疗是 CSCO 指南 I 级推荐方案之一。此时若仍以化疗为对照，不仅在伦理上难以成立，其临床价值也难以回答一个更本质的科学和/或监管问题——相比于以单抗为代表的 IO ，双抗的潜在临床优势是什么？ 综上，HARMONi-6 选择替雷利珠单抗联合化疗作为对照，既是对当前标准治疗的伦理回应，也是对该研究临床定位的清晰表述。这无疑对疗效信号的强度提出了更高要求，也使 HARMONi-6 成为迄今难度最大的 sq-NSCLC 一线 III 期研究之一。 入排标准：符合入选标准的患者年龄为 18 至 75 岁，均为未经治疗、经病理确诊的不可切除 IIIB-IV期sq-NSCLC ，且 ECOG 体能状态评分为 0 或 1 分。 分层因素：入组患者按 1:1 比例，采用分层及区组随机法分配，分层因素包括疾病分期（IIIB/IIIC 期 vs IV 期）和 PD-L1 表达水平（TPS ≥ 1% vs < 1%）。 用药方案：患者按 1:1 比例随机分配，接受静脉注射依沃西单抗（20 mg/kg）或替雷利珠单抗（200 mg），联合静脉注射紫杉醇（175 mg/m²）和卡铂（AUC 5 mg/mL/min），每 3 周给药一次，共 4 个周期；随后接受依沃西单抗（20 mg/kg）或替雷利珠单抗（200 mg）单药维持疗法，最长持续 24 个月，或直至出现不可接受的毒性风险。 终点：主要终点是 IRRC 根据 RECIST v1.1评估的 PFS，关键次要终点为 OS，其他次要终点包括由 INV 评估的 PFS，ORR、DCR、DoR、TTR 和安全性。 图 12 HARMONi-6 试验设计[9]（2025 ESMO） 2. 统计分析方法 一项 III 期临床试验的结论是否站得住脚，不仅取决于疗效数据本身，更取决于产生这些数据的"规则"是否经得起审视。以下根据该试验 SAP 对所采用的统计分析方法进行概括，如有解读偏差，欢迎指正。 多重终点与 α 控制策略 HARMONi-6 设 PFS（IRRC评估，RECIST v1.1）为主要终点、OS 为关键次要终点，两者构成双关键终点设计。 为严格控制总体 I 类误差率（family-wise type I error rate；one-sided α = 0.025），研究采用固定顺序层级检验（fixed-sequence hierarchical testing）： PFS 优先进入检验序列，仅当 PFS 在预设分析节点达到统计学显著后，方触发对 OS 的正式检验。 PFS 与 OS 均设期中分析和最终分析，各节点的显著性阈值由 Lan-DeMets α 消耗函数配合 O'Brien-Fleming 型近似边界确定 —— 该边界的特点在于期中分析时阈值保守，随信息比增加逐步放松，从而在维持总体 α 水平的同时降低过早拒绝 H₀ 的风险。 图13 HARMONi-6 统计方法[10] 样本量修订：PFS + OS 双终点下的再评估 初始方案以 PFS 为唯一关键终点，396 例即可满足检验效能需求。将 OS 纳入关键次要终点后，需在备择假设 HR = 0.73 时具有 80% 的检验效能，样本量随之显著增加。因此，2024 年 4 月方案修订将计划入组数由 396 例上调至 528 例，PFS 期中分析所需事件数由 186 调整为 208。此次修订的核心逻辑在于：确保 OS 检验具备充分的统计把握度，使"OS 未达显著"的结论可归因于疗效信号本身不足，而非检验效能欠缺。 α 消耗与传递路径 在固定顺序层级检验框架下，PFS 与 OS 共用总体 one-sided α = 0.025，α 的消耗与传递遵循以下规则： PFS 首先进入检验：期中分析预设于信息比 70%（208/297事件），采用 O'Brien-Fleming 边界；若未达边界，则于信息比 100%（297事件）进行最终分析。 PFS 在任一节点达到统计学显著后，剩余 α 即按 Lan-DeMets 消耗函数的规则传递至 OS，由 OS 在预设的期中及最终分析时间点按相应边界进行检验。 若 PFS 在所有分析节点均未拒绝 H₀，则 OS 不进入正式检验，层级检验序列终止。 图14 HARMONi-6 中期分析与最终分析的停止边界（p值）及 HR 阈值表[10] 这一传递机制的关键在于 OS 的检验始终以 PFS 阳性为前提条件，且 α 的分配由消耗函数严格约束，不存在两终点独立消耗 α 的可能，从而确保总体 I 类错误率始终控制在 0.025 以内。 图15 HARMONi-6 α 传递流程图 3. 入组情况 HARMONi-6 共纳入 532 例患者，随机分配至依沃西单抗联合化疗组（试验组）与替雷利珠单抗联合化疗组（对照组），每组各 266 例。 两组患者基线特征均衡，中位年龄均为 64 岁，以男性（试验组 96.2% vs 对照组 89.5%）、IV 期（均占 92%）患者为主，PD-L1 TPS< 1% 与 ≥ 1% 的患者占比均为 39% 和 61%。整体患者中，中央型肿瘤、肿瘤空洞、主要血管包绕发生率分别约 63.2%、8.8%、17.5%。 图 16 HARMONi-6 入组患者分布情况[9]（2025 ESMO） 图 17 HARMONi-6 入组患者基线特征[9]（2025 ESMO） 4. 试验结果 显著的 PFS 获益 2025 年，The Lancet 上发表了 HARMONi-6 研究的初步数据；同期，也在 ESMO 2025公开展示了该项结果。数据截止日期均为 2025 年 2 月 28 日，中位随访时间为10.3个月（95% CI：9.5，11.0）。 有效性结果 依沃西组和替雷利珠组的中位 PFS 分别为 11.1 个月（95%CI：9.9，未评估）和 6.9 个月（95%CI：5.8，8.6），PFS 绝对改善达 4.24 个月，疾病进展或死亡风险降低 40%（HR = 0.60，95%CI: 0.46，0.78，p < 0.0001）。无论 PD-L1 状态如何，依沃西联合化疗均显示出一致的 PFS 获益[9]。 图 18 HARMONi-6 PFS 数据[9]（2025 ESMO） 图 19 HARMONi-6 不同 PD-L1 表达亚组中 PFS 数据[9]（2025 ESMO） 在肿瘤缓解方面，依沃西组同样表现出更强的抗肿瘤活性，ORR 达到 74.8%，高于对照组的 61.7%； 中位DoR 亦延长至 11.2 个月（对照组为 8.4 个月）[9]。该结果表明，依沃西单抗联合化疗不仅能够提高肿瘤缩小的比例，也可带来更持久的缓解效果。 图 20 HARMONi-6 ORR 和 DoR 数据[9]（2025 ESMO） 安全性结果 作为首个 PD-1/VEGF 双特异性抗体，依沃西单抗在 sq-NSCLC 治疗中的安全性也同样备受关注。HARMONi-6 研究，依沃西组和替雷利珠组分别有 170 例（64%）、144 例（54%）患者出现 3 级或以上治疗相关不良事件。此外，依沃西组的 irAE（27.4% vs. 25.3%）及≥3 级出血发生率（1.9% vs. 0.8%）与替雷利珠组相似，VEGF 通路相关不良事件（如高血压、蛋白尿）多为 1-2 级[9]。 以上提示，当贝伐珠单抗因出血风险对鳞癌关上大门，依沃西单抗用数据证明，PD-1/VEGF 双特异性抗体在 sq-NSCLC 一线治疗中并未引起单纯干预 VEGF 通路而伴随的高出血风险。 图 21 HARMONi-6 安全性结果[9]（2025 ESMO） 图 22 HARMONi-6免疫相关及 VEGF 相关不良事件[9]（2025 ESMO） 显著的 OS 获益 HARMONi-6 是 本届 ASCO 唯一入选 Plenary Session的中国研究，也是 60 多年来首个 First-in-Class 中国新药入选 ASCO 全体大会。 5月31日（周日）下午 2:47 CDT（北京时间：6月1日凌晨约3:47），在 ASCO 大会上公布了 HARMONi-6 的 OS 期中分析的结果，巧合的是同一天该结果也在The Lancet 上发表。 有效性结果 数据截止日期为 2026 年 2 月 27 日，HARMONi-6 中位随访时间为 21.4 个月（依沃西组 20.6 个月，替雷利珠组 21.7 个月）。 死亡风险下降34%，依沃西联合化疗可显著延长患者 OS。 在 ITT 人群中，相比替雷利珠单抗联合化疗，依沃西联合化疗可显著降低患者死亡风险达 34%，风险比(HR)=0.66 (95% CI: 0.50–0.87),P=0.0017(＜0.0049)，治疗组 mOS 为 27.9 个月（治疗组的最后一例死亡事件导致 KM 曲线急剧下降至中位点，从而产生治疗组 mOS），对照组 mOS 为 23.7 个月。 两组生存曲线自第 6 个月起明显分离并持续保持。24 个月总生存率分别为 64.7% 和 48.6%，18 个月为 70.5% 和 61.3%，12个月为 78.9% 和 72.2%，证明依沃西组带来持续且有临床意义的生存获益。相较对照组，治疗组患者生存获益随时间推移持续放大，能为患者带来更持久、更有临床价值的长期生存优势。 所有亚组全部显著获益，且各亚组获益趋势完全一致。 无论 PD-L1 表达情况，相较对照组，治疗组均显示出 OS 显著获益： ◆ PD-L1 TPS ≥1% 亚组 OS HR=0.68，TPS＜1%亚组 OS HR=0.64； ◆ PD-L1 TPS 1-49% 亚组 OS HR=0.67,TPS ≥50%亚组 OS HR=0.64。 无论肿瘤转移情况如何，相较对照组，治疗组均显示出OS显著获益： ◆ ≥3处转移亚组 OS HR=0.47； ◆ 肝转移亚组 OS HR=0.69。 男性患者（HR=0.63，95% CI：0.47，0.84）、ECOG 评分为 0 的患者（HR=0.47，95% CI：0.22，0.99）以及 IV 期患者（HR=0.64，95% CI：0.48，0.86）。 图 23 HARMONi-6 OS Kaplan-Meier 曲线[11]（2026 The Lancet） 图 24 HARMONi-6 不同亚组的 OS Kaplan-Meier 曲线[11]（2026 The Lancet） 后线影响总体相当，两组患者的后续抗肿瘤治疗情况相似。 两组患者后续接受免疫药物治疗的比例为：治疗组 13.9% vs 对照组 19.2%；接受靶向药物的比例：治疗组 12.4% vs 对照组 17.3%；接受 ADC 药物治疗的比例：治疗组 4.5% vs 对照组5.6%；参加其他临床试验的比例：治疗组 0.8% vs 对照组 2.3%。 安全性结果 依沃西组和替雷利珠组 ≥3 级 iRAE 发生率分别为 69%（184/266 例）和 59%（156/265 例），最常见的≥3 级事件均为中性粒细胞计数下降（32% vs 26%）；两组因 iRAE 导致停药的比例相当（均为5%），治疗相关死亡率相似（均为 4%）。可能与 VEGF 抑制相关的不良事件在依沃西组更为多见（60% vs 26%），但大多为 1–2 级（79%）；值得关注的是，≥3 级出血事件发生率仅为 3%（7/266例），证明依沃西单抗在鳞癌患者中安全递送抗血管生成治疗的可行性。 无论是 KEYNOTE-407 试验中的帕博利珠单抗、RATIONALE-307 试验中的替雷利珠单抗抑，还是 HARMONi-6 试验中的依沃西单抗，均各自构成了 sq-NSCLC 一线治疗演进中的里程碑。由于 3 项试验在研发时间、对照组设计、盲法策略、地域范围和入组人群特征均存在差异，随访时间也不尽相同，因此不宜跨试验进行疗效数据的直接比较，表 1 中的数据仅作概览呈现，以帮助我们更好地铭记。 表1 KEYNOTE-407、RATIONALE-307、HARMONi-6 试验数据 5. NDA 审评进展 2025年7月，依沃西单抗联合化疗一线治疗 sq-NSCLC 的上市申请获 CDE 受理；2026年4月3日，CDE 完成首轮技术审评，目前处于补充资料审评阶段。值得注意的是，尽管该适应症虽尚未正式获批，已获得《2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》 II 级推荐，从指南层面的提前纳入可见学界对该疗法临床价值的初步认可[8]。 在此，我们期待依沃西单抗联合化疗一线治疗 sq-NSCLC 的上市申请能够尽快获批！ 图 25 CDE 官网—受理品种信息 图 26 药渡数据库—审评信息（2026 年 05 月31日） 依沃西单抗 HARMONi-6 研究是截至目前首个在 sq-NSCLC 一线治疗中对比 PD-1 单抗联合化疗取得 PFS 与 OS 双终点阳性的 III 期临床试验，成为 ASCO 成立以来首个登上 Plenary Session 的中国原创新药。从试验设计到 OS 数据揭晓，穿越了持续的质疑与审视。 来路风雨 从 HARMONi-A 试验 II 期到 III 期的 ORR 回落和 OS 显著性争议，到 HARMONi-2 试验头对头击败帕博利珠单抗取得 PFS 显著优势，但 OS 延长被认为是“事后分析”，再到 HARMONi-3 中期分析 PFS 未达显著改善，依沃西单抗的每一步推进几乎都伴随着对疗效终点的不确定。甚至当 HARMONi-6 以 PFS 阳性结果发表于 ESMO 2025 和 The Lancet 主刊，OS 仍如悬顶之剑，从 ESMO 到 ASCO 的 8 个月间，市场猜测甚至做空压力从未停歇。而在同一时期，多个同类产品重磅 BD 授权刷新记录。唯有依沃西单抗，平静坚守。 机制创新与与严谨统计 依沃西单抗最初曾被质疑“不过是两个单抗联用的缩合版”，甚至拿机制完全不同的 LEAP 系列失败案例来印证。事实上，HARMONi-6 OS HR=0.66 证明了 PD-1 与 VEGF 在同一个分子上的协同绝非简单叠加。VEGF 阻断重塑肿瘤微环境血管、增强 T 细胞浸润，PD-1 阻断解除免疫抑制，两者在时空上的同步可能是双抗区别于联合用药的关键；同时，我们也实实在在看到了双抗安全性的提升。机制创新的意义不在于叙事有多漂亮，而在于它能否被 OS 验证。 为了考察在 OS 上的获益，HARMONi-6 采用层级检验（hierarchical testing）控制总体 I 类错误：PFS 优先、OS 在后（这也是 Keynote-407 等众多采用多重终点临床试验采用的思路）；Lan-DeMets 消耗函数结合 O’Brien-Fleming 边界管控期中分析风险；2024 年 4 月方案修订将样本量从 396 例增至 528 例，确保 OS 检验效能。每一个统计设计决策，都是在为确保 OS 统计结果的说服力。 意义与影响 HARMONI-6 是截至目前首个在 III 期临床试验中，相比于 PD-1 联合化疗取得显著性 PFS 和 OS 改善的试验，这标志着 PD-1/VEGF 双抗首次在 III 期试验中完成对 PD-1 联合化疗的 OS 优效性验证。其对后续试验和商业化里程碑的影响是深远的： 全球注册路径加速：HARMONi（EGFR-TKI 耐药 NSCLC）BLA 已被 FDA 受理，PDUFA 日期 2026 年 11 月 14 日。尽管仍存争议，但 HARMONi-6 OS 阳性有助于提高 FDA 对 OS 获益能力的信心。 适应症扩展版图：AK112 目前已有 8 项肺癌领域 III 期注册研究（3 项国际多中心），并已启动一线三阴性乳腺癌（获第 4 项突破性疗法认定）、一线头颈鳞癌（ILLUMINE 研究/GORTEC 合作）、一线胆管癌（获第 5 项突破性疗法认定）、一线胰腺癌、一线结直肠癌（HARMONi-GI3/HARMONi-GI6）、局限期小细胞肺癌巩固治疗（HARMONi-9/AK112-311）等关键性临床试验[12]。OS获益的确证为所有适应症的开发提供了机制背书。 IO 2.0 战略纵深：康方生物已启动 AK112 与卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）联合、与新型 ADC 联合的多项临床研究[12]。随着科伦博泰 ADC 联用帕博利珠单抗数据的揭晓（见后文），更为 IO 2.0+ADC 联合策略的治疗获益提供了更坚实的临床证据和竞争动力。 挑战 HARMONi-6 OS 阳性对 HARMONi-3 的潜在价值在于机制确证+策略锚定，抛开报告后评论者近乎苛刻的“Key Takeaway Points”，依沃西单抗可能的确也存在不容回避的挑战： 数据的跨区域重现：HARMONi-6 中显现的中国优势能否在 HARMONi-3 中实现跨区域复刻？对照组由替雷利珠单抗更换为帕博利珠单抗，加之国内外后线治疗方案的不同，是否会出现 OS HR 的缩水？ 竞争格局拉高标准：本届 ASCO 同期公布的 OptiTROP-Lung05 研究中，科伦博泰 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC，较帕博利珠单抗单药取得了 PFS 显著获益和 OS 积极趋势[13]。单纯从 PFS HR 来看貌似比 HARMONi-2 中的获益更显著（非头对头比较），尽管这是一场不对称的竞争，但新药研发的竞争、标准治疗方案的迭代、患者对生存获益的渴求将使依沃西单抗不得不直面这样的强手——ADC + IO组合，前文所述的“IO 2.0+ADC 联合策略”或许蕴藏着康方生物下一个断层领先的契机。 写在最后 HARMONi-6 的研发历程所给与我们的启示，或许远超本文所能承载。新药研发，本质上是一场与时间的赛跑，与患者有限的生命赛跑，与竞争对手的研发时钟赛跑，与资本市场的耐心赛跑。而以 OS 为代表的实实在在的获益，才是这场赛跑唯一不可争议的终点线。资本市场的质疑、行业内的审视、监管审评的严苛、做空的博弈 —— 这一切喧嚣在 OS 阳性结果面前都将被重新审视。但最终让这个数字有意义的，不是市值、不是论文、不是 Plenary Session 的荣光，而是那些因为依沃西单抗而多活了一个冬天、多见了一次家人、多过了一个生日的患者。 HARMONi-6 OS 阳性，一个新时代的起点...... 参考资料：
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