4月6日，信达生物宣布其引进的佩米替尼片（Pemigatinib）在中国获批上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

图1. 佩米替尼获批，来源：NMPA官网

据悉，佩米替尼是信达生物于2018年12月从Incyte公司引进的FGFR1/2/3抑制剂，信达生物拥有在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化权利。此前佩米替尼已分别在中国台湾和中国香港获批治疗胆管癌患者。

FGFR作为目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一，正在成为越来越多制药企业研发管线中的标配。

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“不限癌种”的热门靶点

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一个高度同源的受体家族，人类基因组有4种FGFR受体亚型（FGFR-1,2,3和4），12种配体。

4种FGFR受体亚型的每个亚型由一个胞外配体结合域、一个跨膜域及一个胞浆蛋白酪氨酸激酶域组成。

图2. FGFR介导的四个关键信号通路，来源：Turner N,Grose R.Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer[J].Nature Reviews Cancer.

FGFR信号调节广泛的基本生物过程，包括组织发育及组织再生，其功能障碍被视为癌症发展的原因之一。FGFR畸变在实体瘤患者中普遍存在，约占全部实体瘤患者的7.1%。

其中，FGFR常见的突变形式有三大类：

受体或者配体的基因拷贝数增多（占66%）；

FGFR基因突变（占26%）；

FGFR基因融合（占8%）。

最常受FGFR畸变影响的癌症为尿路上皮癌(32%)、肝癌（30%）、胆管癌(25%)、乳腺癌(18%)等。

其中，在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增。

FGFR2作为最重要的治疗靶点在胆管癌患者中的检出率为15-20%。而FGFR2突变有相当强的排他性，多项统计结果证实，FGFR2不与其它突变类型共存。

FGFR3在实体瘤中发生突变频率为2.21%，尤其在尿路上皮癌中发生频率最高，约为14.6%。FGFR3突变可发生在约40%上尿路尿路上皮癌、60%–80%非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和15–20%肌层浸润性膀胱尿路上皮癌中。

FGFR4信号的异常活化是肝细胞癌患者亚群的主要病因。

图3. FGFR突变占实体瘤患者总病例数百分比及按癌症类型划分百分比，来源：和誉招股书

随着临床研究的深入开展，科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者，对于FGFR抑制剂的反应越好。这也提示，FGFR不仅可以作为一个靶点，还有望成为疗效预测指标。可见，这个领域仍有诸多潜力有待发掘。

既然如此，FGFR抑制剂能有多大的市场空间呢？

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“成功的先行者”

已上市药物盘点

目前，已获批上市和在研的FGFR抑制剂可分为泛FGFR抑制剂和高选择性FGFR抑制剂。

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。预测全球泛FGFR抑制剂市场规模将于2035年增至215亿美元，高选择性FGFR抑制剂目前尚未形成市场规模。

图4. 全球泛FGFR抑制剂市场的历史和预测，来源：和誉招股书

目前全球范围内，已经有三款针对FGFR的药物获批，即强生的Balversa（厄达替尼）、Incyte公司Pemazyre（佩米替尼）和BridgeBio/Helsinn的Truseltiq（Infigratinib）。

厄达替尼是Astex公司研发的一款口服泛FGFR抑制剂，2008年强生与Astex公司就该药达成独家全球授权和合作协议，2019年4月被FDA批准用于携带特定FGFR基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。它的获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果：其中87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后客观缓解率（ORR）为32.2%。

佩米替尼就是本文开头所述，由信达生物自Incyte公司引进的一款针对FGFR亚型1\2\3的强效选择性口服抑制剂。2020年4月被FDA批准用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。

本次佩米替尼在中国的获批主要基于两项临床研究：

一项为在海外的多中心的研究FIGHT202，客观缓解率（ORR）为37.0%；

另一项是在中国进行的多中心研究CIBI375A201，客观缓解率（ORR）为50%。

佩米替尼也是中国首个获批上市的FGFR抑制剂。

Infigratinib是一种创新型、口服、FGFR1/2/3选择性强效抑制剂，2021年5月被FDA批准用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该药是BridgeBio于2018年初从诺华Novartis引进，BridgeBio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化。Infigratinib的批准基于一项II期临床研究，客观缓解率(ORR)为23%。

2020年8月，联拓生物宣布与BridgeBio建立战略联盟拓展中国及其他亚洲主要市场，并引进FGFR抑制剂Infigratinib。

作为一个热门赛道，国内也有多家药企布局FGFR抑制剂的药物研发，并且部分药企已经开始致力于开发靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4精准亚型的高选择抑制剂和克服现有FGFR抑制剂耐药和不良反应的第二代FGFR抑制剂。

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“正在路上的追赶者”

在研药物盘点

全球目前正在招募入组的FGFR靶点临床研究超过90项，覆盖胃癌、食道癌、乳腺癌、肺鳞状细胞癌、胆管癌、膀胱癌等多个实体瘤，其中也不乏直接针对全实体瘤的临床试验。

泛FGFR抑制剂

泛FGFR抑制剂以及FGFR1/2/3抑制剂的开发都取得了成功，但是脱靶带来的副作用也为后续的开发指明了方向。例如FGFR1介导的高磷血症是一种泛FGFR抑制剂的剂量限制性毒性；FGFR2介导的皮肤/指甲、眼部和口周毒性导致泛FGFR抑制剂的慢性不耐受。

图5. 部分泛FGFR抑制剂全球研发情况，来源：药渡整理

国际上进展较快的项目主要有大鹏制药的Futibatinib、拜耳的Rogaratinib。

而国内的竞争格局也日渐激烈，除了License-in，也涌现出了许多具有自主知识产权的国产在研项目。

其中，以和誉在研管线最为丰富。

和誉针对FGFR靶点布局了多款小分子药物，包括泛FGFR抑制剂ABSK091、ABSK121，以及高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，高选择性FGFR4抑制剂ABSK011和ABSK012。

进展较快的包括泛FGFR抑制剂ABSK091，目前正在中国启动一项II期临床试验，以评估在伴有FGFR2或FGFR3变异的尿路上皮癌患者中的安全性及功效；

FGFR4抑制剂ABSK011，目前已在中国内地启动Ib期临床试验，以评估治疗FGF19过表达晚期肝细胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月对首位病患进行给药；

自主研发的高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，已分别在中国和美国获批临床，为全球首个FGFR2/3抑制剂。

联拓生物的英菲格拉替尼则最有可能成为在国内上市的第二款泛FGFR抑制剂。

再鼎医药自安进引进的FPA144（Bemarituzumab）注射液于2021年9月被国家药监局纳入突破性治疗品种。Bemarituzumab是一款FGFR2b靶向人源化单克隆抗体，目前已有两项适应症正在Ⅱ期临床阶段，分别针对晚期/转移性胃癌和晚期/转移性食管癌。

诺诚健华自主研发的FGFR抑制剂Gunagratinib（ICP-192）于2021年6月获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。Gunagratinib是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，可用于治疗多种实体瘤，目前正在中国和美国开展多项临床研究。

高选择性FGFR4抑制剂

高选择性FGFR4抑制剂方面，目前全球尚无获批药物。

进展较快的在研项目包括基石药业的Fisogatinib和云顶新耀的Roblitinib（FGF401），这两款候选药物均为License-in，目前处在临床II期阶段。

国内在研的FGFR4抑制剂还有诺诚健华的ICP-105、海正药业的HS236、贝达药业的BPI-43487、以及首药控股的SY-4798，目前这些项目均处于临床I期阶段。

图9. 中国FGFR4抑制剂研发情况，来源：首药控股招股书

结语

随着信达生物佩米替尼的获批，根据过往经验，后续的其他FGFR抑制剂也将很快登陆中国市场，一个新的赛道就此开辟。

虽然率先获批的都是License-in的产品，但我们高兴地看到，在后续管线中有大量的国产自研项目。

赛道已经火热，竞争差异化也已显现，未来可期。后续发展如何，药渡还将持续关注。

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