根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，本周已有多款1类新药在中国申报临床并获得受理。这些新药均为首次在中国申报临床，有CAR-T产品、选择性PI3Kα抑制剂、泛PPAR激动剂、肿瘤疫苗、基因治疗产品等不同类型的创新产品，研发公司有礼来（Eli Lilly and Company）、诺华（Novartis）、复宏汉霖、必贝特医药等公司。本文将节选部分备受关注的产品作介绍。LD013是蓝盾药业子公司开发的一款靶向间皮素（MSLN）的自体CAR-T细胞治疗产品，拟用于治疗复发难治性卵巢癌。根据蓝盾药业新闻稿介绍，开发实体瘤CAR-T产品的一个核心环节是开发识别肿瘤抗原的靶向抗体。MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的膜糖蛋白，在包括卵巢癌的许多恶性肿瘤中高度表达，但在正常组织中表达高度受限，这使得MSLN成为开发卵巢癌CAR-T产品极具潜力的靶点。公开资料显示，蓝盾药业依托自身全人源噬菌体抗体库，开发出新一代全人源化抗MSLN抗体，该抗体特异性高，脱靶率低。随后，研发团队利用该抗体用于LD013 CAR-T的构建和制备。在研究者发起的临床研究（IIT）中，这款细胞治疗产品表现出良好的疗效和安全性。研究还显示，用药后卵巢癌患者肿瘤显著消退，且所有受试者均未观察到2级以上的细胞因子风暴、神经毒性和CAR-T相关的输液反应。8月12日，LD013自体T细胞注射液在中国申报临床并获得CDE受理。LOXO-783是一种可以穿透血脑屏障的高选择性PI3Kα H1047R抑制剂。PI3K信号通路在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等人类癌症中，几乎都存在PI3K信号通路失调的现象。其中，癌基因PIK3CA（编码PI3K催化亚单位α）的突变存在于约2%~5%的人类实体肿瘤中，该突变常发生在位于20号外显子的H1047R突变位点。根据礼来公司公开资料，LOXO-783对PI3Kα H1047R具有极高的选择性，而不抑制野生型PI3Kα、其它PI3K亚型或其它激酶。临床前研究显示，在多种雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、携带PI3Kα H1047R突变体的乳腺癌模型中，该产品可引起显著的肿瘤消退。8月11日，LOXO-783在中国申报临床并获得CDE受理。XXB750注射液是诺华（Novartis）开发的一款1类新药，于8月11日在中国申报临床并获得CDE受理。根据诺华公司官网资料，该公司正在海外开展一项1期临床研究，以评估XXB750在射血分数降低的心力衰竭患者中的安全性和耐受性。心力衰竭由多种原因导致，是一种常见且不可治愈的严重慢性疾病。根据射血分数，心力衰竭大致可分为两大类：射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。射血分数降低意味患者心脏不能正常收缩，而射血分数保留则意味着心脏不能正常充血。公开信息显示，CUD002是一款个体化树突状（DC）肿瘤疫苗在研产品，也是一款基于患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗产品。新抗原肿瘤疫苗是通过对肿瘤细胞进行DNA或RNA测序，寻找因肿瘤细胞发生基因突变而特异性表达的新抗原，随后构建相应的肿瘤疫苗，输回体内激活免疫细胞，并杀灭带有上述抗原的肿瘤细胞。根据康德赛医疗官网介绍，CUD002是其自主研发的一款个体化的肿瘤疫苗，根据患者独特的突变信息定制设计并制造，适用于卵巢癌，拟作为肿瘤切除后的辅助治疗。据悉，它能激发患者自身免疫系统对卵巢癌相关抗原和新生抗原产生免疫反应并杀伤肿瘤细胞，从而减少复发，以期根除肿瘤。8月11日，该产品在中国申报临床并获得CDE受理。结晶样视网膜变性（BCD）是一种常染色体隐性遗传的进展性视网膜变性疾病。大多数结晶样视网膜变性患者于20-40岁发病，出现夜盲和视力下降等症状，并在50-60岁发展为法定盲人，他们急需新的治疗选择。研究发现，BCD疾病的突变基因是位于4q35的CYP4V2。CYP4V2蛋白为P450酶家族成员，在视网膜色素上皮细胞中高表达，具有脂肪酸羟化酶活性，与脂肪代谢相关。
VGR-R01是天泽云泰生物自主研发的一款基因治疗产品，专为CYP4V2基因突变导致的BCD患者而设计。作为一种基因替代疗法，VGR-R01的作用原理是通过回补正确拷贝的CYP4V2基因，介导视网膜色素上皮细胞表达CYP4V2蛋白，进而达到纠正视力损伤、保护残存视功能、延缓视力恶化等的临床效果。根据天泽云泰生物新闻稿，该公司开发的VGR-R01是全球范围内首个申报临床的针对BCD的治疗性药物，其临床试验申请已于8月10日获得CDE受理。在免疫系统中，调节性T细胞（Treg细胞）是一种天然存在的T细胞亚群，它们能够负向调节机体免疫反应，通过诱导和维持对自身抗原的耐受性来维持体内免疫平衡。在健康人体内，Treg细胞能可以通过多种机制来抑制炎症和自身免疫反应的发生。然而，癌细胞则能够利用Treg细胞的这一机制躲避人体免疫系统的攻击。研究发现，Treg细胞的功能主要得益于它们细胞表面的一种叫做GARP的分子。GARP由Lrrc32编码，在癌细胞、活化的Treg细胞和血小板中高度表达。GARP可指导Treg细胞发挥其抑制功能。因此，通过抑制Treg细胞表面的GARP功能，GARP抑制剂有可能重新激活癌症患者的免疫系统，以消灭癌细胞。此外，研究还发现，抑制GARP功能还可以克服肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性。复宏汉霖开发的HLX60正是一款抗GARP抗体，本次为该药首次在中国申报临床。根据ClinicalTrials网站，复宏汉霖已在海外启动一项1期临床，以评HLX60与HLX10联合治疗晚期或转移性实体瘤受试者的安全性、耐受性和有效性。其中，HLX10是复宏汉霖开发的抗PD-1单抗斯鲁利单抗。BEBT-503是一种高活性泛PPAR激动剂，拟用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）是黏附激活的核受体，参与脂质代谢、能量平衡、炎症等的转录调控。PPAR包括三个亚型，其中PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，PPAR-γ的激活可引起胰岛素敏感并增强葡萄糖代谢，而PPAR-β/δ的激活可增强脂肪酸代谢。因此，不少研发人员瞄准PPAR这一靶点开发激动剂。根据必贝特医药官网介绍，BEBT-503是目前为止活性最高的新型泛PPAR激动剂之一，属于安全性高的Fibrate类化合物，有可能成为治疗糖尿病、控制高脂血症、阻止非酒精性脂肪性肝炎症和纤维化进程以及保护心脏功能的有效药物。该公司已在澳大利亚提交BEBT-503的临床试验申请，预计2022年第三季度启动1期临床。8月8日，该产品在中国申报临床并获得CDE受理。这是一个中国生物医药快速发展的创新时代，不仅有全球性药企将创新产品的早期研发放到中国，也有越来越多中国本土的生物医药公司开始研发全新作用机制的产品。我们希望这些新药能够在临床研究中得到验证，早日转化为造福病患的产品。[1]Preclinical characterization of LOXO-783 (LOX-22783), a highly potent, mutantselective and brain-penetrant allosteric PI3Kα H1047R inhibitor. From https://www.loxooncology.com/docs/presentations/EORTC_2021_Klippel_Anke_Preclinical_Characterization_of_PI3Ka_Website.pdf[2]BEBT-503. From http://www.bebettermed.cn/goods-29-view.html[3]TusStarVC Portfolio |「康德赛」mRNA编辑DC个性化肿瘤疫苗IND正式受理Retrieved Aug 11， 2022， from https://mp.weixin.qq.com/s/OEKhwQKFK3N9zezAeuf4pA[4] 喜报：蓝盾生物LD013自体T细胞注射液IND获CDE受理！Retrieved Aug 10， 2022， from http://www.blueshieldpharma.com.cn/news/view.php?id=34[5] BCD基因治疗里程碑：天泽云泰VGR-R01IND申请获受理. Retrieved Aug 9, 2022，from http://www.vitalgen-biomed.com/details.php?id=12[6] Case study: ARGX-115. From https://www.argenx.com/case-studies/argx-115
[7] Anti-GARP Monoclonal Antibodies for Cancer Therapy
https://oied.osu.edu/technologies/anti-garp-monoclonal-antibodies-cancer-therapy#:~:text=GARP%2C%20encoded%20by%20Lrrc32%2C%20is%20a%20cell%20surface%2C,been%20shown%20to%20overcome%20tumor%20resistance%20to%20ICB.
[8] A Study to Investigate the Safety, Tolerability and Efficacy of HLX60 Combination With HLX10 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors. From
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05483530?term=HLX60&draw=2&rank=1
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