导读：“血友病”治疗，有望一劳永逸。

在现代治疗手段诞生之前，血友病曾是当时医学界已知的最痛苦的疾病之一，由于患者体内缺乏凝血因子，轻微受伤就可能导致他们难以忍受的疼痛和危及生命的出血。

经过漫长的医学探索，科学家们逐渐了解这一疾病的成因。凝血因子的出现，使人们有了控制血友病的治疗手段。然而，带有病毒的血液制品也带来了更可怕的传染病传播风险，因此，对更安全有效的血友病治疗药物的研究一直都不曾停止。

就算是如今，传染病风险的有效控制之下，年复一年的静脉注射，遍布针孔的手臂以及是不是病情日积月累下的并发症却从未停止折磨着病患们。

而现在，彻底“治愈”血友病的希望已经出现，消灭这一可怕的疾病的伟大目标似乎已近在眼前。

“治愈”疗法首现

近日，BioMarinPharmaceutical公司宣布，欧盟委员会（EC）批准其用于治疗血友病A的基因疗法Roctavian（valoctocogeneroxaparvovec）附条件上市，用于治疗严重血友病A成人患者。这是全球首款获批治疗血友病A的基因疗法。

图片来源：cision网站截图

据悉，Roctavian是一种使用AAV5病毒载体递送表达因子VIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达八因子，从而不再需要长期接受预防性凝血八因子注射。

欧盟委员会的决定是基于Roctavian全球性3期临床试验GENEr8-1的结果，这一结果在《新英格兰》上发表。数据显示，与入组前一年的数据相比，单次输注Roctavian后，血友病A患者的凝血八因子使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%。总体来看，90%的试验参与者没有需要治疗的出血事件，或者与接受凝血八因子预防性治疗相比出血事件减少。

安全性方面，Roctavian的耐受性良好，没有远期的治疗相关副作用，大多数副作用都发生得较早，包括输注相关的不良反应、肝酶轻中度升高，但无长期临床后遗症。其他副作用包括恶心、头疼和疲劳，没有患者出现凝血八因子抑制物，没有出现静脉血栓，也没有出现与Roctavian相关的恶性肿瘤。

虽然这则消息目前尚未引起太大的反应，但事实上，随着这个基因疗法的出现，治疗血友病A的药物格局，甚至是整个血友病市场的药物格局都已经被彻底改变。

终将被替代的血源性八因子

上述基因疗法Roctavian针对的血友病A系因患者缺乏凝血八因子蛋白引发的凝血功能障碍。由于缺乏凝血八因子蛋白，血友病A患者的凝血反应链条断裂，无法形成血小板凝集网络，其出血部位因血液无法凝集产生失血、炎症和痛疼。长期、反复关节出血和炎症导致甲型血友病患者面临很高的致残风险，并可能因此危及其生命。

以往有效的治疗方案是通过补充凝血八因子，活化的凝血八因子蛋白先行与活化的九因子蛋白结合，继而与十因子蛋白结合激活并产生活化的十因子蛋白后，形成凝血酶原激活物，该凝血酶原激活物在钙离子的作用下催化凝血酶原转化为具有活性的凝血酶，将血浆中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白并形成血小板凝集及凝血功能。

图片来源：神州细胞招股书截图

我国血友病患者众多并且呈现持续增加的趋势。2014年，我国血友病患者人数为13.7万，其中约85%为血友病A患者，至2018年，我国血友病患者人数增长至14.0万，预计至2023年和2030年，我国血友病患病人数将分别达到14.4万和14.6万。

但是我国血友病A患者比较不幸，凝血八因子长期供应量小，治疗极度未被满足。根据2017年的统计数据，我国国民人均凝血八因子消耗量仅有0.26IU，远低于美国的9.57IU、俄罗斯的6.89IU以及2.61IU的世界平均水平。

造成这种现状的原因比较复杂。2021年之前，中国的国产凝血八因子主要是血源性凝血八因子，从血浆中提取。自2001年后，国家便没有再新批血制品生产企业，现有企业靠增加血浆站数量提高产能，整体上凝血八因子供给增幅不大，难以实现质的跨越。而且血源性凝血八因子由于是血制品，存在病毒细菌交叉感染等潜在威胁，并容易引发过敏反应，所以不是理想的治疗药物。

目前国内已上市的凝血八因子厂家主要有上海莱士、华兰生物、绿十字、山东泰邦、上海新兴医药等生产的产品，均为第一代血源性凝血八因子。

国内血源性凝血八因子已上市产品情况

图片来源：《“八因子”是温水，血制品巨头是被煮的青蛙》--健识局

但是这些有专营牌照护身的血液制品企业“躺赚”太久，或多或少都有不思进取的毛病，以至于当进口重组凝血八因子冲击国内八因子市场的时候，竟然无人应战。2011年上海莱士曾宣布开展重组八因子临床前研究，至今已了无声息；华兰生物则从未披露过重组八因子计划。可见专营牌照容易滋养企业发展的惰性。

重组人凝血八因子属于生物药，不需以血液做原料，不需要以单采血浆站为支撑点。国外很早就有重组八因子产品，但长期不能进入中国。1985年起，中国禁止进口除人血白蛋白以外的血制品。直到2007年，考虑到国内患者和产品情况，重组八因子才被允许进口。目前市面上进口产品包括百特的百因止、拜耳的拜科奇、辉瑞的任捷以及新近获批的诺和诺德公司的诺易共5种。

神州细胞的重组八因子产品安佳因的获批，犹如一根长矛猛地刺破了外资垄断的局面。

还没开始就要落幕？

2021年7月，神州细胞重组人凝血八因子（商品名：安佳因）获批上市，拟用于成人及青少年（≥12岁）血友病A患者出血的控制和预防。安佳因是神州细胞自主研发的、工艺和制剂均不含白蛋白的第三代重组人凝血八因子产品，也是我国首个获批上市的国产重组人八因子。

安佳因有两个核心优势：一是高产能，神州细胞已建立了多种先进技术构成核心步骤的高效率和高特异性下游纯化工艺、无白蛋白添加剂的成品制剂配方以及4000升细胞培养规模的生产线，设计产能最高每年可达到100亿IU；二是高稳定性，安佳因在2至8゜C条件下的实时稳定性研究中，两种规格3个批次的成品储存48个月后产品活性未见明显下降。

图片来源：神州细胞官网

神州细胞安佳因的出现不仅打破外资垄断，填补了国产空白，更为关键的是其疯狂的产量足以颠覆全球重组八因子的市场格局，因为高达100亿IU的年产能几乎相当于2017年全球八因子的总消耗量。

然而这只是国产化的开始，2019年6月，国家药监局发布《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》，鼓励企业开发和上市重组八因子，一批国内企业借此加快了重组八因子的开发。

天坛生物控股的蓉生制药、泰邦生物、正大天晴、晟斯生物陆续组织研发并开展重组八因子临床试验，其中，正大天晴已提交上市申请，蓉生制药等已进入临床III期。

除上述凝血因子治疗药物外，近十年来，血友病治疗领域开始非凝血因子治疗药物的研发，非凝血因子治疗药物包括双抗药物、RNAi疗法药物以及基因治疗药物。

2018年，国家药监局批准罗氏的艾美赛珠单抗的进口注册申请。这款药物用于存在凝血八因子抑制物的血友病A患者进行常规预防性治疗，是目前首个可每周一次进行皮下注射的预防性治疗药物。

Alnylam和赛诺菲合作研发的RNAi疗法Fitusiran是一种新型皮下注射RNAi疗法，正在开发用于预防治疗A型或B型血友病患者。根据2022年7月在国际血栓与止血协会（ISTH）2022年大会上发布的3期ATLAS-PPX临床研究数据显示，每月一次的Fitusiran（80毫克）可使血友病A及血友病B患者出血量减少61%。该临床项目在中国也有同步开展。

但是双抗和RNAi疗法相较于重组八因子，副作用较为明显。

基因疗法作为一种可能“治愈”各种疾病的疗法，已成为各个国家生物技术领域竞争的制高点。2010年，国际上就开始了血友病的基因治疗研究，中国有望在这一领域弯道超车。

今年2022年5月，《柳叶刀-血液病学》上发表了由中国医学科学院血液病医院、信念医药与华东理工大学合作开展的中国首个肝脏靶向腺相关病毒（AAV）血友病B基因治疗的研究成果，数据令人兴奋。

这项研究为单中心、单臂、1期注册临床研究（NCT041353000），自2019年10月正式启动，共纳入了10例重型/中重型血友病B（九因子凝血活性，即FIX:C<2IU/dL）患者，在糖皮质激素预处理之后，给予一次性静脉输注基因治疗产品BBM-H901。研究共完成中位58周的随访，结果显示，该基因疗法起效迅速、凝血因子水平相对稳定、临床获益显著、安全性良好。

图片来源：柳叶刀官网截图

此外，2022年2月，四川至善唯新生物发起的B型血友病原创靶标基因疗法临床研究通过中国人类遗传资源管理办公室审评；2022年4月，上海天泽云泰生物VGB-R04注射液适应症为先天性凝血九因子缺乏引起的血友病B临床试验申请已获批准等。

血友病A基因疗法在中国的突破估计也不远了。

结语

一种能够“治愈”的药物出现，是人类之万幸，但同时，也是所有参与企业的哀歌。以丙肝为例，由于可以达到治愈，未来丙肝药市场将会随着患者人数减少而逐渐萎缩。

因此，无论是血源性凝血八因子，还是重组八因子，在能“治愈”的基因疗法冲击下，必然走向衰败。不过不必过分担心，这应该是多年以后的事情，基因疗法昂贵的价格能否被普遍接受暂且不说，中国企业的技术突破可能还需要很多时间。后续发展如何，药智网还将持续关注。

参考资料：

• 神州细胞年报、官网、招股书等。

  
  

• 《“八因子”是温水，血制品巨头是被煮的青蛙》，健识局，2021-9-14

  
  

• 《全球头款血友病基因疗法获批！一次性输注，大大减少患者出血！》，盛诺一家，2022-8-26

  
  

• 《一针「治愈」血友病？我国首个基因治疗临床研究结果来了》，医学界血液频道，2022-6-19

  
  

• 《重磅！天泽云泰血友病AAV基因疗法VGB-R04临床试验申请获CDE批准》，健康知多少，2022-4-21

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