诺贝尔经济学奖得主詹姆斯·托宾曾说："不要把鸡蛋放在同一个篮子里"。这样做的意义在于万一篮子翻了，不至于所有的鸡蛋都打碎。这种分散投资策略在新药研发领域也是常态，企业大多不会只押注一个靶点或者只寄望于单个产品。比如阿斯利康在奥拉帕利之后，又将另外两款PARP1抑制剂推进至临床阶段，加科思在SHP2上布局的2款产品也同时推进到了临床阶段。针对同一个靶点有多款产品布局，究竟是资源浪费还是另有谋略？不妨看一下强生给出的答案。BCMA双抗和CAR T相继撞线
8月24日，欧盟有条件批准Tecvayli（teclistamab）用于既往接受过包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体等至少3种疗法的成人复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。Teclistamab由此成为全球首个获批治疗多发性骨髓瘤的BCMA/CD3双抗。而在今年早些时候，强生BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛也在美欧获批用于四线或以上治疗接受过包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体疗法的成人复发或难治性多发性骨髓瘤。不过，略令人疑惑的是，同一个肿瘤抗原又是相同的适应症，难道强生是要自己和自己battle吗？当2017年支付3.5亿美元首付款与传奇生物达成西达基奥仑赛合作开发协议时，强生正在利用从Genmab公司获得授权的DuoBody 技术平台开发BCMA双特异性抗体。布局两款BCMA疗法，彼时或许有保证成功率的考虑，如今随着两款产品相继撞线，是否会上演“萁在釜下燃，豆在釜中泣”的兄弟悲情？竞争和壁垒层层谋划
在连续推出硼替佐米和达雷妥尤单抗这两款成功的血液肿瘤产品之后，如何在多发性骨髓瘤领域规划自己的产品迭代，应该是强生一直思考的问题，而BCMA被认为是下一个具有重磅炸弹的潜力靶点。但是在BCMA这个靶点的药物开发上，强生并不是独领风骚的玩家，甚至还只能算是个后来者。2021年，百时美施贵宝的Abecma（CAR-T）上市，首年便有1.6亿美元的销售，似有势如破竹之势。目前，同时拥有teclistamab（BCMA/CD3双抗）和西达基奥仑赛（BCMA CAR-T）两款新型疗法的强生，谋的是保险还是抢夺市场主动权？当前，西达基奥仑赛与Abecma在美欧地区获批了相同的适应症和治疗线级（均为四线及末线治疗选择）。不过Abecma走得更快，8月10日又公布了作为2-4线疗法的KarMMa-3研究积极结果。如果Abecma适应症前移，西达基奥仑赛无论是作为后线疗法使用，还是同样战略前移，即使数据更优但速度上还是处于更被动的局面。不过，西达基奥仑赛对于强生来说，更重要的是起到咬紧对手的作用，达到“人有我优”的局面，其更大的箱底产品还是要靠双抗产品teclistamab。首先，teclistamab和西达基奥仑赛在欧盟获批的线级与Abecma相同，三款药物线级上都优于GSK的Blenrep。因此，就目前的竞争格局而言，多发性骨髓瘤患者在蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体治疗失败后，BCMA疗法中可能会优先选择teclistamab，毕竟双抗药物无需等待，治疗费用预期也会低于CAR-T疗法。另一方面，teclistamab临床疗效并不逊色，而且起效迅速。对于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体三种疗法难治的RRMM，teclistamab的ORR达到63%，而Blenrep的ORR只有32%；CAR-T疗法中，Abecma的ORR为73%，西达基奥仑赛为97%（相关临床数据，非头对头研究）。CAR-T疗法在生产成本、制作周期、产能上均有受限。有文章对BCMA CAR-T疗法和teclistamab也进行了评论：”CAR-T疗法需要患者在专业护理中心等待至少4周以制备CAR-T细胞，这可能导致10-15%的患者脱落。相比而言，teclistamab是一种现货性产品，而且治疗大约1个月后就能实现骨髓瘤快速缓解” 。所以，无论患者追求疗效还是可及性、顺应性，teclistamab和西达基奥仑赛都在不同维度提供选择。这样的布局策略也让强生在多发性骨髓瘤有了更多的杀器，来应对竞争。医药魔方核心临床数据显示，teclistamab和西达基奥仑赛已经布局了初治与巩固或维持治疗（一线）、二线及中位疗法的临床研究，加上已经获批的末线适应症，涵盖了多发性骨髓瘤全线程治疗资格。此外，一项2022年国际骨髓瘤学会年会（IMS2022）暨展览会上的单中心回顾性分析结果（Abstract OAB-051）显示，即便接受了CAR-T疗法，继续挽救性接受其他BCMA CAR-T疗法和BCMA双抗，ORR也分别达到75%和60%。也就是说，teclistamab和西达基奥仑也具有从CAR T疗法吸收患者的潜力，甚至teclistamab和西达基奥仑的接替治疗也并非没有可能。更甚者，强生在BCMA靶点上还布局了一款BCMA/GPRC5D/CD3三抗产品，专利近期刚刚公开（WO2022175255）。如果说三抗还很遥远，那么CD3/GPRC5D双抗药物talquetamab端倪已现。2022 EHA/ASCO会议公布的数据显示，talquetamab治疗接受过BCMA靶向疗法（含CAR T/ADC/bispecific antibody）的多发性骨髓瘤患者，ORR仍可达到72%。凭借talquetamab，强生或可继续吸收teclistamab和西达基奥仑治疗进展的患者。所以，CD3/GPRC5D加上BCMA的三抗，还是值得期待的。看透了这一层，似乎明白了“左双抗、右CAR T”不是手足相残，而是要相得益彰、珠联璧合。同时，强生也在多发性骨髓瘤领域继续高筑墙、广积粮，打造深厚的竞争壁垒。围绕同一靶点的多个产品布局，难免会出现为了抢速度勉勉强强的将一个不成熟的产品推进到临床而浪费资源的情况。不过对于多数企业来说，一个靶点布局多个产品往往有更深层次的思考。比如，阿斯利康来的吉非替尼和奥希替尼实现了代系上传承，AZD5305和AZD9574有着中枢活性的显著差异。而对于强生来说，BCMA靶点多产品布局是在深铸自己在多发性骨髓瘤领域的竞争壁垒。加上更早布局的硼替佐米和达雷妥尤单抗，也让强生在多发性骨髓瘤领域有了不同代次的武器。不同种类的药物能够满足患者顺应性和可及性的需求、不同治疗线级药物也会满足不同病程患者的用药需求、不同产品间的转化更让强生牢牢抓住患者的同时，又均摊了多个产品的商业化费用。相较于国内企业竞相追逐热门靶点，快速开展follow的copy路线，强生在多发性骨髓瘤和BCMA靶点上表现出的战略策略，也值得我们深思和借鉴。
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