导读：一把钥匙，只能开一把锁？那可不一定。

近日，据CDE官网显示，基石药业「普拉替尼」的上市申请已获受理（受理号：JXHS2200094），此次适应症为：一线治疗局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。

作为典型的「不限癌种」疗法，普拉替尼的关注度可谓“空前绝后”，且市场潜力强劲：2021年，普拉替尼和另一款精准治疗药物泰吉华共同实现了超1.6亿元的销售额。

而「不限癌种」疗法，也成为破解“一把钥匙只能开一把锁”的千古难题，成为解锁各类癌种的“万能钥匙”。

“不限癌种”疗法赛道风起，默沙东、礼来、诺华领跑，基石能否后来居上？

“不限癌种”疗法赛道风起

普拉替尼（商品名：普吉华）是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂。

最早于美国获批上市，用于治疗非小细胞肺癌，此后拓展适应症至甲状腺髓样癌及甲状腺癌。由Blueprint Medicines公司开发，2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines公司达成了独家合作和许可协议，获得了普拉替尼在大中华地区的独家开发和商业化权利。

2021年3月，普拉替尼在国内首次获批，用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为国内首个批准上市的高选择性RET抑制剂。

同时，普拉替尼也成为了我国首款使用乐城真实世界数据辅助审评审批的药物。

今年3月，普拉替尼扩展新的适应症，用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。

成为了我国首个且唯一获批用于RET突变甲状腺髓样癌及RET融合阳性甲状腺癌的选择性RET抑制剂。

普拉替尼在中国的申报进展

数据来源：药智数据

本次基石药业再次申报新适应症是用于一线治疗局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者。

此前基石药业在2021 ASCO年会上披露的试验结果显示，在RET融合阳性NSCLC患者中，普拉替尼具有持久的临床获益。

在68例未经系统性治疗的患者中，总体缓解率(ORR)为79%。

作为国内首款高选择性RET抑制剂，普拉替尼表现出强劲的市场潜力。据基石药业财报，2021年，普拉替尼和另一款精准治疗药物泰吉华共同实现了超1.6亿元的销售额。

这种适用于泛癌种的广谱药物，吸引了众多大药企的目光。

盘点：全球不限癌种新疗法

在以往的认知里，靶向药、免疫治疗药是特定癌种、特定基因突变、特定靶点、特定通路才能用的药。

不少患者基因检测结果没有理想的靶点，失去用药机会，或者尝试跨适应症用药，但跨适应症无法报销或申请赠药。

精准诊疗时代的到来，肿瘤治疗基于生物标志物而非肿瘤类型已经成为一种趋势，泛癌种广谱抗癌药的研发成功和上市，为打破癌种限制带来了新的希望。

目前，全球已上市哪些不限癌种新兴疗法？一起细数。

7种不限癌种的新兴疗法

（1）第一款不区分组织来源的“抗癌神药”-Keytruda

高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称为“微卫星”。

它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。

MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌，也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。

也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！

2020年6月，Keytruda第二项“不限癌种”的新适应症获批。用于治疗具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/兆碱基（使用FDA指定的检测）的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿科患者。此次TMB作为分子标记物获批，意味着广谱抗癌范围再次扩大，将有更多的患者可以获益。

（2）全球首款不限癌种的靶向药拉罗替尼，可治疗17类癌症

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。

FDA在2018年11月批准了拜耳/Loxo的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

2022年4月13日，拉罗替尼也获得中国国家药品监督管理局批准，正式上市。

这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于：第一，不限癌种。

只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都是可以使用的。并且对于婴儿纤维肉瘤和甲状腺癌，胃肠间质瘤的有效率可以高达100%！

第二，总缓解率高达75%。在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75％，其中22％的患者完全缓解。

第三，快速持久的响应。数据显示，平均的起效时间仅为1.84个月，73%的患者响应的持续时间超过6个月。（一个案例报道显示，2岁的梭形细胞肉瘤女孩再接受拉罗替尼治疗后24小时内就出现了快速响应，症状迅速改善。）

（3）全球第三款“治愈系”抗癌药-恩曲替尼

2019年，全球第三款广谱治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）的上市，再次让不限癌种，不限年龄，只限特定基因突变的广谱抗癌梦想照进现实。

2022年7月29日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官方公示：罗氏（Roche）公司的恩曲替尼胶囊（Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101）获批上市，用于治疗成人及12岁以上儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤！

它也有了响当当的中文大名--罗圣全®。

（4）全球首款RET抑制剂--LOXO-292获批上市

RET蛋白是一种膜受体酪氨酸激酶，RET基因的突变和融合可以导致RET信号通路过度激活，从而导致肿瘤的发生和发展。

RET基因发生突变会引发多种肿瘤，包括NSCLC、乳头状TC、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜间皮瘤、胃癌、胆管癌等。

2020年5月8日，FDA批准selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292优先审批，适应症为晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌的患者。

Selpercatinib是首个被批准专门用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。

最新的结果显示，Selpercatinib也是名副其实的广谱抗癌药，对于多种实体肿瘤显示出了惊艳的临床疗效。这款对于RET基因融合的患者有着显著疗效的广谱抗癌药将给病友们带来全新的选择和希望。

2021年11月，Selpercatinib在中国递交上市申请获受理，并被纳入优先审评。

（5）国内首款高选择性RET抑制剂，普拉替尼弯道超车

2020年5月，礼来的Selpercatinib在全球范围内拔得头筹，首先在FDA获批。

2020年9月，全球第二款RET抑制剂普拉替尼在美国获批上市。

2021年3月，普拉替尼获国家药监局批准在国内上市，这也是国内首个获批上市的RET抑制剂，率先在国内弯道超车。

（6）全癌种抗癌药Jemperli上市，疾病缓解时间近3年

2021年8月，dostarlimab-gxly（Jemperli，多斯塔利单抗）上市，错配修复缺陷复发(dMMR)复发或晚期实体瘤成人患者既往治疗并且没有令人满意的替代选择的患者；

Jemperli是一种人源化抗PD-1单克隆抗体。

它以高亲和力与PD-1结合，从而阻断其与PD-L1和PD-L2的结合，解除PD-1介导的对T细胞的免疫抑制，帮助机体免疫系统对抗癌细胞。

结果显示，在dMMR的实体瘤患者中多斯塔利单抗取得了41.6%的出色缓解率，其中包括了超过9%的完全缓解率；

除此以外，超过95.4%的患者缓解持续了半年以上，中位缓解持续时间长达34.7个月，接近3年！

（7）“泛癌种”方案达拉非尼+曲美替尼，覆盖20类成人及儿童肿瘤

2022年6月，FDA加速批准达拉非尼(Tafinlar)联合曲美替尼(Mekinist)用于治疗6岁及以上BRAF V600E突变的不可切除或转移性的、且在先前治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择的实体瘤患者。

这是全球首款且目前唯一一个获批用于BRAF V600E突变成人及儿童泛瘤种治疗药物组合，也是BRAF/MEK抑制剂首次获批用于儿童患者的治疗，具有里程碑式的意义。

临床研究数据显示，总客观缓解率高达80%！这意味着，10个患者中就有8名肿瘤缩小超过30%，甚至完全消失！

更惊喜的是，这款药物组合对实验中入组的20类癌症均有不同效果！

小结

始于19世纪初的手术治疗，实现了“治愈”一小部分患者的目标。

始于19世纪末的放射治疗，发展到上世纪50年代，单独或联合的作用使得约1/3患者得到有效治疗。

始于20世纪初的化疗，又进一步提高了肿瘤的治疗效果。

21世纪初，靶向药物的出现，是近二三十年里抗肿瘤领域伟大的突破，有接近一半的患者从中获益。

这四种传统治疗方法走向极致，但远未达到人们期望的治疗目标。

基因分型和靶向治疗信号通路的确证，为“异病同治”靶向治疗提供了新的思路。泛癌种新药的横空出世，让更多幸运的患者等来了新的希望和治疗选择。

这是一个充满奇迹的时代，相信会有更多不限癌种的抗癌“新星”加速“解锁”，敬请期待！

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