第64届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会将于2022年12月10-13日在美国新奥尔良以线下线上结合形式召开。ASH年会是全球血液学领域最大最全面、涵盖恶性和非恶性血液病学的国际盛会，每年有来自全球100多个国家的数万名血液学家和相关医疗保健专业人士参加此次盛会。
今年，亚盛医药共有三个新药（奥雷巴替尼、APG-2575、APG-115）的5项研究入选ASH年会展示及报告，其中有4项入选口头报告。奥雷巴替尼海外研究数据首发亮眼
CML又称慢性粒细胞白血病，是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，属于白血病的一种。在第一代BCR-ABL抑制剂伊马替尼（格列卫）以及后续几款二代药物推出之后，CML的临床治疗取得极大进步，患者能够实现长期生存。不过，获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战，尤其是对于Bcr-Abl T315I突变患者，在奥雷巴替尼之前无药可用。纵览全球CML治疗领域，第三代TKI ponatinib（普纳替尼）曾是针对该类患者的唯一可选择用药；然而，上市不足1年就因“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险被FDA要求生产商停止其销售和推广。但是，考虑该类患者确实无药可用，FDA在对其进行了风险效益评估，限制了适应证、添加黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险后，在安全监控下再次批准其上市。不过，采取减少普纳替尼剂量以预防严重副作用的策略又面临着难以满足有效治疗。2021年10月，FDA加速批准ABL1变构调节剂asciminib（阿思尼布）上市，可用于治疗携带T315I突变的慢性期费城染色体阳性慢性髓细胞白血病 (Ph+CML) 患者。同年11月，亚盛医药原创1类新药奥雷巴替尼（耐立克®）在中国实现全球首批，用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并伴有T315I突变的CML慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是国内首个获批上市的第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，也是唯一一款克服T315I突变TKI耐药的创新药。相较于asciminib，奥雷巴替尼具有自己的独特优势。首先，奥雷巴替尼具有更广泛的患者群体。与asciminib仅获批慢性期CML患者不同，奥雷巴替尼还包括了处于加速期的患者。其次，在有效性方面，奥雷巴替尼对T315I突变CML患者具有强大且持久的疗效。本次大会上，奥雷巴替尼的3项研究均以口头报告形式进行汇报，并且也是首次披露在中国以外CML和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者中开展的研究数据。奥雷巴替尼的临床进展已连续第五年入选ASH年会口头报告，充分显示了国际血液学界对其疗效和安全性的认可。第一项研究在美国CML和Ph+ALL患者中进行，共纳入了30例受试者，患者至少对2种BCR-ABL1抑制剂耐药或不耐受，其中包括普纳替尼和asciminib，携带T315I突变的患者既往治疗线数不受限制。在21例疗效可评估的患者中，10/17例（58.8%）获得完全细胞遗传学反应（CCyR），9/21（42.9%）获得主要分子反应（MMR）。奥雷巴替尼对T315I突变患者（62.5%，CCyR；50%, MMR）和T315I野生型患者（55.6%，CCyR；38.5%，MMR）均有效，其有效性并未因先前使用过普纳替尼或asciminib而受到影响。对普纳替尼耐药的患者中有5/9例（55.6%）获得CCyR，6/11例（54.5%）获得了MMR。使用过asciminib的5例患者中有4例获得缓解。该数据证明奥雷巴替尼可克服既往接受过深度治疗/难治性患者对于普纳替尼的耐药，有望成为全球首个能有效克服ponatinib或asciminib耐药的新一代BCR-ABL抑制剂。PK分析表明，奥雷巴替尼的血浆暴露量从30到50mg QOD呈剂量比例增加，中国和美国CML患者群体的血浆暴露量相当。奥雷巴替尼治疗TKI耐药的T315I突变CML-CP和CML-AP患者的两项关键性II期临床试验最新结果也将亮相ASH。
相对于2021 ASH会议期间的数据，随着治疗时间延长，奥雷巴替尼在CML-CP患者中的治疗深度进一步加深，MCyR和MMR都有所提高。表明，奥雷巴替尼对T315I突变的CML患者的疗效显著且持久，随着治疗时间的延长，临床反应和深度持续增加。本次大会上，亚盛医药也将首次公布在中国成年CML-CP或CML-AP患者中进行的开放性、多中心I期临床试验中奥雷巴替尼长达5年的安全性和有效性长期随访数据。从2016年10月26日至2022年4月30日（数据截止日期），101例CML-CP（n=86）和CML-AP（n=15）患者入组并接受了奥雷巴替尼治疗。中位治疗时间为44.7（1.2-63.1）个月。截至数据截止日期，101例患者中72例（71.3%）继续治疗，28例（21例CML-CP和7例CML-AP）因疾病进展、不耐受或其他原因停止治疗。累积药物暴露的中位数（范围）为20,175（660-34,395）mg。101例患者中，79例（78.2%）治疗>3年，21例（20.8%）治疗>4年，3例（3.0%）治疗>5年。在可评估的CML-CP患者中，100%的患者获得了CHR，80%获得了MCyR，71.3%获得CCyR，55.3%获得MMR；在可评估的CML-AP患者中，CHR占85.7%，MCyR、CCyR和MMR各占40%；在可评估的T315I突变患者中，CMP-CP患者的CHR为100%，MCyR为83.7%，MMR为73.1%；CML-AP患者的CHR为80.0%，MCyR和MMR各为54.5%。CML-CP患者48个月的PFS率为85.6%（95% CI：70.6%-93.3%）；CML-AP患者48个月的PFS率为50.0%（95% CI：22.9%-72.2%）。奥雷巴替尼在复合突变的CML患者中表现出显著的疗效。12例经新一代基因测序技术确认携带复合突变的患者中，7例（58.0%）达到MMR；3（25.0%）例达到MR。截止到最后一次随访时，3例患者进展到CML-AP或CML-BP并死亡，7例仍在接受奥雷巴替尼治疗，其中1例获得MMR，CHR、CCyR和MR各2例。这项5年随访结果显示，奥雷巴替尼在前期接受过重度治疗的CML患者中具有持久疗效和良好的耐受性。安全性方面，三项研究均证明奥雷巴替尼的耐受性良好，常见的TRAE包括血小板减少症、白血球减少症、中性粒细胞减少症。常见非血液学TRAE包括皮肤色素沉着、高甘油三酯血症、蛋白尿等。恶性肿瘤细胞通常表现为细胞凋亡失调。Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用，Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等抗凋亡蛋白高表达会帮助肿瘤细胞凋亡逃逸。通过应用抗凋亡蛋白抑制剂，可以调控促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡，恢复肿瘤细胞内的正常凋亡功能。早期的Bcl-2抑制剂能同时抑制Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等多个靶蛋白，不过由于Bcl-xl在血小板上高表达，非选择性的Bcl-2抑制剂通常也伴有明显的血小板毒性，无法达到有效的治疗窗。直到艾伯维和罗氏合作开发的特异性小分子Bcl-2抑制剂维奈克拉（venetoclax，ABT-199）出现，使得Bcl-2抑制剂的成药性得到解决。APG-2575（Lisaftoclax）是亚盛医药开发的新型口服小分子Bcl-2选择性抑制剂，也是首个由中国本土企业开发的进入临床阶段的Bcl-2抑制剂。目前，APG-2575是全球第二个、国内首个看到明确疗效并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂。此前，亚盛医药多次更新该品种单药治疗R/R CLL/SLL患者的积极数据，获得业界认可和关注。本次ASH大会上，亚盛医药将口头报告APG-2575单药或联合治疗初治、复发或难治CLL/SLL患者的全球II期研究初步数据。其中，APG-2575联合BTK抑制剂acalabrutinib（阿卡替尼）或利妥昔单抗治疗R/R CLL/SLL患者的数据也是首次公布。亚盛医药披露的摘要信息显示，APG-2575在R/R CLL/SLL患者中显示了强劲的单药和联合治疗潜力。结果显示，56%的患者在每天梯度递增给药结束后，淋巴细胞迅速恢复至正常水平。单药组患者的ORR达65%（43例），APG-2575+acalabrutinib组的ORR达98%（53例），APG-2575+利妥昔单抗组的ORR达87%（23例）。同时在低肿瘤溶解综合征（TLS）、低血液学不良事件等方面，联合治疗组也保持了与APG-2575单药治疗相当的出色安全性。维奈克拉于2016年获批，是全球首个获批上市的Bcl-2抑制剂，目前已经是年销售额近20亿美元的重磅炸弹，商业价值毋庸多言。在临床价值发掘方面，以亚盛医药为代表的头部玩家一方面正在潜心开发疗效相当且安全性更好的best in class单药产品，另一方面则在广泛尝试联用方案（比如Bcl-2+BTK）以提高临床疗效，尤其亚盛医药APG-2575 + acalabrutinib的组合已经将ORR做到了98%的同类最高水平，这种高效的纯口服方案无疑值得CLL/SLL患者期待。总结
近几年随着中国制药企业创新能力的提高，多款国产创新药研究成果频频以口头报告或壁报形式亮相国际医学会议，充分证明了中国药企全球化创新及开发实力。亚盛医药作为专注于小分子药物研发、拥有全球唯一覆盖细胞凋亡三大主要通线的中国原创新药企业，连续五年在ASH大会展现积极临床数据，也展示了其产品的潜力以及公司在血液肿瘤学领域的深远布局。海外临床数据的首次披露也代表着亚盛医药产品全球化进程的重大突破。期待更多best-in-class国产原创新药的出现，解决中国乃至全球或者尚未满足的临床需求。
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