HER2（human epidermal growth factor receptor 2）是一个发现较早的致癌基因，1984年被Schechter等发现；1998年曲妥珠单抗（Trastuzumab）FDA获批，用于HER2强阳性乳腺癌的治疗；再到2007年GSK首个小分子拉帕替尼（Lapatinib）批准上市；2012年第二个HER2抗体罗氏开发的帕妥珠单抗（Pertuzumab）批准上市；2013年第一个ADC药物T-DM1（trastuzumab emtansine）上市；接着相继有一系列小分子、生物类似药批准上市；2019年阿斯利康和第一三共的ADC药物DS-8201获得批准将HER2靶点ADC推向了新的高潮，特别是在今年的ASCO大会上DS-8201表现出了在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗潜力，更是成为了HER2靶点研发的一大里程碑事件。
HER2靶点结构与通路
HER2是一种185kDa跨膜糖蛋白，属于人表皮生长因子受体家族（ErbB家族），该家族由EGFR、HER2、HER3和HER4四个高度同源的蛋白成员组成，控制细胞生长、存活分化和迁移。与其他RTK一样，HER受体是由三个结构域组成：胞外配体结合域（ECD）、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域。HER受体的ECD由四个Domain（I-IV）组成。Domain II和IV参与同源和异源二聚化，而Domain I和III具有与配体结合的能力。与其他三个成员不同的是，HER2本质上是一种孤儿受体，缺乏特异性配体，是唯一一个可以与其他成员形成二聚体，导致细胞质结构域中的酪氨酸激酶残基磷酸化，从而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信号通路，从而触发调节细胞增殖和存活信号通路的受体。
目前人们已经发现，HER2蛋白的异常表达与多种肿瘤的发生发展和不良预后密切相关。例如，在大约20%的乳腺癌（HER2阳性乳腺癌）中，HER2过度表达，并且与更具侵袭性的疾病和不良预后有关。另外，HER2过表达、扩增和突变也在多种其他实体瘤得到确认，包括胃癌和胃食管交界处（GEJ）癌、胆道癌（BTC）、结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌等，发病率从子宫癌的>50%到NSCLC的2%左右不等。不过，目前在HER2靶点上研究最多的方向还是用于乳腺癌治疗。
目前，获得国内外药监部门批准的针对HER2的靶向药主要有3大类：第一类是针对细胞内激酶部分的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），包括拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼等；第二类是针对细胞外部分的大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等；第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）、维迪西妥单抗等；
表1 已上市HER2靶点的药物
数据来源：cortellis
前面有提到，HER2包括三个结构域：胞外配体结合域（ECD）、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域，其ECD共630个氨基酸，包含4个Domain（Domain I–IV）。经大量研究发现，抗体与HER2不同的Domain结合后，发挥作用的机理和生物学功能不完全相同，这也给了HER2靶点新的开发思路。例如HER2靶点经典的曲妥珠和帕妥珠单抗所结合的Domain就不同，曲妥珠单抗通过与HER2的细胞外近膜的ECD4结合，导致HER2信号传导抑制；帕妥珠单抗与HER2的ECD2结合，阻止与HER2和HER3的同源二聚化和异源二聚化。当曲妥珠与帕妥珠联合用药时，可以通过双重阻断HER2信号产生协同作用，达到比单个抗体更好的疗效。
针对HER2 ECD 不同Domain作用不完全相同的思路，临床上已有企业开始研发HER2的双表位双抗。如Zymeworks 公司开发的III期双抗项目Zanidatamab，它是与HER2 ECD2和ECD4结合，目前美国FDA已经授予了Zanidatamab 突破性疗法认定，及治疗胆管癌、胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，多项临床试验均在进展中，已公布的临床试验结果来看，Zanidatamab 表现出了积极疗效，且总体耐受性良好。类似的针对ECD2和ECD4进行双表位双抗开发还有康宁杰瑞KN026、天广实的MBS301、轩竹生物的KM257等。
除了ECD2和ECD双表位双抗思路，三生国健针对HER2的ECD3进行了新的尝试，开发的新抗体612（19H6-Hu）已进入临床，该抗体特异性结合于HER2 ECD3区域，与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗都不交叉，而且它的生物学功能也和曲妥珠单抗、帕妥珠单抗不完全一样，612对EGFR也有抑制作用，与曲妥珠单抗合用时对p-ERK 1/2细胞增长途径有抑制作用，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗三个抗体合用还可以抑制AKT通路，这一点有利于新型联合疗法的设计，对临床上病人选择不化疗或者化疗不耐受的情况提供了多一种选择。
图8 612（19H6-Hu）结合于HER2 ECD3区域距HER2基因首次发现已近40年，随着科学研究和技术的进步，HER2单抗、小分子、ADC、CAR-T等各具特色的新型药物仍在不断涌现。临床疗效的一次次的突破似乎告诉我们HER2的功能远不止于此。现在对于HER2靶点表位的研究也已经在路上，期待它们能够早日走向临床，创造更大的价值，为一些晚期或难治性的肿瘤患者带来新的治疗方案。（本文作者：三生前沿）
[1]Dhritlahre RK, Saneja A. Recent advances in HER2-targeted delivery for cancer therapy. Drug Discov Today. 2021 May;26(5):1319-1329.[2]Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.[3]Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery. J Control Release. 2010 Sep 15;146(3):264-75.[4]Rockberg J, Schwenk JM, Uhlén M. Discovery of epitopes for targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) with antibodies. Mol Oncol. 2009 Jun;3(3):238-47.[5]Nami B, Maadi H, Wang Z. Mechanisms Underlying the Action and Synergism of Trastuzumab and Pertuzumab in Targeting HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2018 Sep 20;10(10):342.[6]Choong GM, Cullen GD, O'Sullivan CC. Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer. CA Cancer J Clin. 2020 Sep;70(5):355-374.[7]Boix-Perales H, Borregaard J, Jensen KB, Ersbøll J, Galluzzo S, Giuliani R, Ciceroni C, Melchiorri D, Salmonson T, Bergh J, Schellens JH, Pignatti F. The European Medicines Agency Review of Pertuzumab for the treatment of adult patients with HER2-positive metastatic or locally recurrent unresectable breast cancer: summary of the scientific assessment of the committee for medicinal products for human use. Oncologist. 2014 Jul;19(7):766-73.[8]Tabernero J, Shen L, Elimova E, Ku G, Liu T, Shitara K, Lin X, Boyken L, Li H, Grim J, Ajani J. HERIZON-GEA-01: Zanidatamab + chemo ± tislelizumab for 1L treatment of HER2-positive gastroesophageal adenocarcinoma. Future Oncol. 2022 Sep;18(29):3255-3266.[9]Zhang X, Chen J, Weng Z, Li Q, Zhao L, Yu N, Deng L, Xu W, Yang Y, Zhu Z, Huang H. A new anti-HER2 antibody that enhances the anti-tumor efficacy of trastuzumab and pertuzumab with a distinct mechanism of action. Mol Immunol. 2020 Mar;119:48-58.
声明：本文系药方舟转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容
