一年前，CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》给“Me too”药物来了一个急刹车，中国创新药的“繁荣泡沫”开始出现多米诺骨牌效应。
一年后，11月8日，CDE进一步发布《新药获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），新一轮创新药供给侧改革风暴来临。历经二级市场的跌跌不休，创新挤兑、靶点内卷、资本寒冬，中国创新药步入“出清”重塑的艰难之路。根据《指导原则》，创新药的上市申请：药物的获益-风险评估是监管决策中的关键过程，最终决定其是否被批准。同时，《指导原则》明确规定，使用阳性对照时，需要确保与已批准的可选择疗法相比，该药没有不可接受的获益/风险，或该药相较现有疗法更有效。简单来说，就是必须要证明，申请上市的创新药对比现有疗法/产品，必须获益大于风险。换而言之，通过科学的获益/风险框架评估衡量后，以后不再存在模棱两可的“me-too”药物，只有非常明确的"me-worse"药物或者"me-better"药物。为了更客观权衡“获益”与“风险”，CDE还贴心制定了获益-风险评估框架，提供获益-风险评估中的关键问题、证据和不确定性信息，以清晰反映药物监管决策的获益-风险评估的过程。一方面，为企业实际操作提供便利，不少条款已经给出了Me better药物自证效果的方式；另一方面，也围堵了只喊口号、只讲噱头的可能性，企业难以再钻没有实质性优异性能的空子。
为什么要出清？
近年来，中国创新药上市数量显著增加。创新药批准数量逐渐接近美国、日本等发达地区。中国对全球医药研发的贡献实现了从第三梯队“跟跑”到第二梯队“并跑”的历史性跨越。为什么国家要打破一个又一个“新药”传奇和资本神话？因为，在资本的裹挟下，创新药研发存在低水平重复的情况，极度浪费临床资源，使得良币驱逐劣币。一、在研发热门作用机制上，国内企业热衷于“成熟”的靶点。从中国药物研发管线热门作用机制TOP30比较图可以看出，中国企业研发药物在作用机制上的集中度高于全球水平。中国在最热门的30个作用机制所涵盖的药物数量占所有作用机制涵盖的药物数量的45.36%，而全球这一数值是35.93%，说明中国药物研发管线中在机制上存在向热门赛道集中的现状。例如：Claudin 18拮抗剂在中国排名第17位，而在全球排名仅为66位。而在一些快速发展的新兴领域上，在中国的热门程度不如全球水平。比如：NK细胞刺激剂、基因组编辑等。图1 中国药物研发管线热门作用机制TOP30：中国排名和全球排名对比从规模上看，与美国相比，中国药物研发公司数量较少，但是平均每家公司的管线规模相对较大。目前，中国企业活跃研发的药物共3716个，对应的公司数量是761家，平均每家公司研发药物4.88个，而美国企业活跃研发的药物共8469个，对应的公司数量是2502家，平均每家公司研发药物3.38个。这映证了中国企业不断在加码，催生创新业态。但是结合企业的管线来看，可以发现大部分企业存在一哄而上的情况。另外，中国处于头部的公司的研发管线规模还有较大的增长空间。中国研发管线规模最大的公司是恒瑞医药，根据数据分析，恒瑞活跃的研发管线包括105种药物，而美国研发管线规模最大的公司百时美施贵宝拥有179种在研药物。中国企业研发管线超过100种药物的企业仅恒瑞医药一家，而美国有6家公司。中国希望培养出世界级的制药强企，从而推动中国成为制药强国，头部企业还有进一步攀升的空间。
表2 美国药物研发管线规模最大的20家公司
数据来源：Pharmprojects、中航证券
在2021年，国家发布《“十四五”规划和2035远景目标纲要》。在“加强原创性引领性科技攻关”一节，将生命健康作为重点发展的前沿领域，进一步强调了医药生物在国家安全和发展全局中的战略地位。在顶层设计框架的指引下，我国进行了一系列创新药政策的改革，希望支持创新药行业健康发展。本次《指导原则》的出台，更是旨在对目前我国创新药同一靶点研究过于拥挤的现状进行疏导，引导创新药行业向着更差异化竞争的方向良性发展。以往创新药快速获批，针对同一靶点研发，竞争过于激烈的时代可能将成为过去，创新药研发也将回归临床价值的本质。未来，创新药行业的竞争格局将会被优化，并且更多患者将会受益，整个行业也将向着多家共赢的方向发展。对于中国目前大部分Follow的企业而言，在一系列新政之下，可以往那些方面规划呢？一、加强机制研究。基础研究和药物作用机制创新，是推进药物研发的根本动力。药物研发伊始，应加强疾病发生、发展机制的基础研究，同时加强药物作用机制的研究，通过突破与创新，优化药物设计，开发新的治疗方法，不断满足患者的治疗需求。二、往精准化治疗方向迈进。企业应关注并且持续改进患者与治疗药物的匹配程度，不断提升治疗的精准性，使临床患者能接受到更为适合自己的治疗药物。三、关注治疗需求的动态变化。持续了解更新产品上市动态，不断发掘临床未满足的临床需求。四、不断改善药物安全性。在药物的研发中，应关注患者对用药安全性，特别是对长期用药安全性日益提高的需求和期待，将提高和不断改善药物的安全性，作为重要的研发方向，也是找寻获益的一个思路。五、改善治疗体验和便利性。有不少可以改善治疗体验和顺应性的改良途径，包括开发皮下制剂、口服制剂，改善患者治疗的便利性；减少给药频次，减少患者治疗负担等。
未来，我国创新药质量和疗效价值会日益凸显，这些政策会引导我国创新药企业向疗效更优、或者差异化竞争的方向前进，国产创新药整体质量有望得到提高，行业竞争格局有望得到进一步改善。
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