细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）也被称作细胞因子风暴（cytokine storm），是一种以发热和多器官功能障碍为特征的急性全身性炎症综合征。新冠疫情爆发后，部分感染者会因病毒感染诱发CRS，也使得CRS这个概念被更多公众所知晓。美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）将CRS定义为：免疫治疗导致的由内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞激活或参与的一种超生理反应。CRS症状可呈进行性，发病时必须包括发热，也可能包括低血压、毛细血管渗漏、缺氧和终末器官功能障碍等。在临床实践上，CRS的发生常常与免疫治疗有关，如单克隆抗体、细胞因子、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等，也是多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）等血液肿瘤临床治疗的常见不良反应。多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种恶性浆细胞病，是B细胞淋巴瘤的一种。成熟B淋巴细胞和浆细胞表面存在大量的特异性表达的蛋白，即B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA )。目前在靶向BCMA领域集齐了ADC、双抗、CAR-T技术“三龙珠”，并且这三种技术的适应症相同，都是末线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。此类疗法的使用，常会伴随着与T细胞活化和细胞因子升高相关的过度免疫反应，从而导致细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS），如果是出现了严重的CRS，则有可能危及生命。即将在美国新奥尔良举办的第64届美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)年会上有一份报告（#4509）采用荟萃分析方法，系统性比较了R/R MM患者在接受CAR-T疗法及双特异性抗体（BsAb）的CRS分布情况。
这份报告的CRS概况是根据截至2022年7月的已发表文献中的公开可用数据编制的。荟萃分析包括28款CAR-T疗法（其中有2款产品获批上市，idecabagene vicleucel和ciltabatagene autoleucel）以及8款在研双特异性抗体药物（BsAb）。所有CRS的发生级别（1-2，≥3）权重采用Meta分析模型中的固定效应（fixed effect）和随机效应（random-effects）来测量，同时采纳异质性指数（I2）和P值评估研究间异质性。并且还通过亚组分析以评估CAR-T和BsAb以及BsAb给药途径对CRS发生率和严重程度的影响，相关参数包括给药途径、预处理方案、发病时间、CRS持续时间和CRS进程管理等。
这项研究共涵盖53项临床试验，总共有2092例R/RMM患者接受BCMA靶向CAR-T和BsAb治疗。荟萃分析显示：与接受BsAb治疗相比，接受CAR-T治疗的患者产生CRS的权重比例明显更高。
接受BsAb治疗发生CRS的森林图(forest plots)
接受CAR-T治疗发生CRS的森林图
具体展开来看：发生所有级别的CRS，CAR-T vs BsAb的比值是87%（95%CI:80-93）vs.67%（95%CI:58-75），I2=87%，P值<0.01；≥3 CRS ，6%（95%CI:3-9）vs.0.2%（95%CI:0.0-1.7），I2=65%；P值<0.01。
与BsAb相比，接受CAR-T治疗患者发生CRS的平均发病时间延迟（5天 vs.1天），但CRS的中位持续时间更长（5天 vs 2天）。据了解，5种接受BsAb治疗患者在治疗前使用了如皮质类固醇、抗组胺药和退热药等治疗方式，但此类方式未用于降低CAR-Ts的CRS严重程度。在接受CAR-T治疗的患者中，分别有50%（325/649例；12项研究）和17%（87/525例；9项研究）的患者使用Tocilizumab和皮质类固醇治疗CRS，而接受BsAb治疗的患者分别为31%（212/677例；13项研究）、16%（102/625例；8项研究）。而对于接受双抗药物治疗的患者，采用静脉注射（IV）和皮下注射（SC）两种不同给药途径，发生CRS的情况也有所差异。
双特异性抗体药物两种给药途径评估
具体表现为，相比静脉注射，皮下注射出现1-2级CRS的发生率更高：IV vs. SC 为73%（95%CI:62-83）vs. 58%（95%CI:48-68）（I2=73%；P值=0.05）。不过与静脉注射途径相比，皮下注射途径评估的剂量也更高。皮下注射方式≥3 CRS发生率也远高于静脉注射：0.9%（95%CI:0.0-4%）vs. 0.0%（95%CI:0.0-0.3%）（I2=49%；P值=0.05）。报告根据给药剂量，分析了3种BsAb的CRS发病进程。除teclistamab外，其他两种BsAb（CC-93269和elranatamab）报告的CRS大多发生在第一剂或第二剂后，很少在第三剂或第三剂之后出现。BCMA CAR-T疗法出现CRS概率较高，并且≥3 CRS发生率也较高，且CRS持续时间更长。在CAR-T治疗中，使用tocilizumab和类固醇降低CRS发生率更为普遍，这可能是由于：CAR-T治疗后产生细胞因子更高；使用BsAb预给药方案可能会改善CRS发生。不同类型的BCMA靶向免疫疗法和给药途径也可能导致CRS的轻重程度。考虑到该分析仅限于已发表的文献，因此也不能排除由于数据缺失或不同报告方法导致的偏差。
参考资料
4509 A Systematic Meta-Analysis of Cytokine Release Syndrome Incidence in B-Cell Maturation Antigen-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and Bispecific Antibodies for Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma.
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