导读：PROTAC还能行吗？

前有乳腺癌重磅口服SERD新药获得优先审评，后有辉瑞/Arvinas提前披露ARV-471临床数据，20亿美元新药能否为难治型乳腺癌带来奇迹？

日前，原本应该在12月8日圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会议上发布的治疗用于治疗局部晚期或转移性 ER 阳性乳腺癌的雌激素受体蛋白降解剂ARV-471 临床2期扩展结果，因为网站失误提前发布了相应的完整数据演示。

随后，Arvinas 公司亡羊补牢，召开电话会议通报 ARV-471在可评估患者中达到 38% 的临床获益率，并在其临床 2 期扩展试验（VERITAC）中继续显示良好的耐受性。

但这个结果并不算特别理想，没能打动投资者，最近5天Arvinas股价反而受此影响下跌了25%，但基于这些二期临床数据辉瑞还是强调： “这些数据给予了我们启动两项临床三期试验所需的信心” 。

图1 Arvinas股价最近5天趋势（截图来源：百度股市通）

作为PROTAC先锋，ARV-471备受关注，被很多人视为风向标。本次公布的临床数据，ARV-471表现究竟如何？

雌激素受体阳性乳腺癌

周海滨教授团队在论文中提到：乳腺癌患者中，约有70%的患者表现为ER阳性，因此雌激素受体对于ER阳性乳腺癌是一个非常重要的靶点。

从20世纪70年代发现至今，他莫昔芬是一种靶向 ER 的选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，通过拮抗 ER 对乳腺癌细胞的增殖具有抑制作用。然而由于他莫昔芬对其他组织中的ER同时还具有激动活性，导致部分患者不仅会增加患子宫内膜癌风险，而且还会随着他莫昔芬的长期使用产生耐药现象，同时伴随有乳腺癌发生转移的风险。

为了克服这些问题，选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down-regulators, SERDs)作为新一代ER阳性乳腺癌治疗药物应运而生。

进一步研究发现SERDs不仅能够拮抗ER, 还能够降解ER, 进而通过降低ER蛋白表达水平来抑制ER信号通路，达到抑制乳腺癌细胞增殖的作用，这一不同于SERMs的作用机制能够克服乳腺癌耐药性问题。

目前，氟维司群是唯一获批用于临床的SERDs药物。迫切需要开发新一代SERDs药物以降低耐药和复发的可能性。

新一代SERD相继迎来突破

而氟维司群这类药物是蛋白降解的疏水标签技术(hydrophobic tagging, HyT)的一个原始模型，其在与ER结合后，结构中的长烷基疏水侧链部分从与ER的结合口袋中伸出，影响ER蛋白结构中的螺旋-12定位, 使得ER蛋白表面疏水性增加, 蛋白稳定性降低, 从而被26S蛋白酶体降解, 然而其口服生物利用度差, 限制其在临床上的广泛应用。

为了克服氟维司群在临床使用中的局限性, 研究人员正在开发新的、具有高口服生物利用度的SERDs化合物。到目前为止, 已有部分候选SERDs进入临床试验评估阶段。

图2 两类降解雌激素受体药物机理示意图

来源：参考资料1

 比如阿斯利康（AstraZeneca）雌激素受体降解剂 (SERD)口服药物 camizestrant 在 2 期试验中获得了胜利。

要知道这一领域罗氏和赛诺菲都曾遭遇挫折。罗氏 giredestrant 的 2 期试验和赛诺菲 amcenestrant 的 2 期和 3 期研究均未显示疗效。而阿斯利康似乎解决了药物选择性问题，据SERENA-2临床研究的结果表明，在既往接受过内分泌治疗的激素受体阳性晚期乳腺癌患者中，与氟维司群相比，camizestrant达到了改善无进展生存期 (PFS) 的主要目标。在患有晚期乳腺癌的绝经后女性患者中测试了 camizestrant，两种剂量75 和 150 mg结果优于此类乳腺癌的标准二线疗法的氟维司群500 mg。据分析SERD 药物市场每年可能高达价30 亿美元。

另外，今年8月美纳里尼集团/Stemline Therapeutics引进的SERD新药，近期美国FDA已接受公司关于口服艾拉司群（elacestrant）的新药上市申请（New Drug Application），用于ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。FDA已批准该申请获优先审评，并指定2023年2月17日为PDUFA日期。此次NDA提交基于先前于2021年10月20日公布的EMERALD研究3期积极数据。与氟维司群（Fulvestrant）或芳香化酶抑制剂选项的标准治疗方案（SoC）相比，EMERALD均达到了它的两个主要终点：总体人群中的无进展生存期（PFS）和雌激素受体1（ESR1）突变亚组中的无进展生存期。

ARV-471表现如何？

ARV-471 是一种研究性、可口服生物利用的 PROTAC 蛋白降解剂，旨在专门靶向和降解雌激素受体 (ER)，用于治疗局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。

该药初期尝试了多种E3 binder，最后由于成药性的问题放弃了结合VHL的结合子，换成了目前进入临床最常用的可以结合CRBN的来那度胺结合子。而ARV-471的另一端结合雌激素受体的配体和中间连接子从柔性优化到刚性，从长链优化到短链的优化最终得到了口服有效的临床小分子结构。

图3 ARV471 药物化学进化路线

来源：参考资料2

在临床前研究中，ARV-471 在肿瘤细胞中表现出近乎完全的 ER 降解，在多个 ER 驱动的异种移植模型中作为单一药物给药时可诱导强烈的肿瘤缩小，并且与氟维司群相比表现出优异的抗肿瘤活性，既可以作为单一药物，也可以与CDK4/6抑制剂联合使用。

2021年7月，Arvinas宣布与辉瑞公司就ARV-471的共同开发和商业化展开全球合作，合作金额超过20亿美元；而且Arvinas 和辉瑞将平分全球开发成本、商业化费用和利润。今年8 月， ARV-471（代号：PF-07850327）在中国申报临床。

图4 2021年资料显示， ARV-471抗肿瘤效果显著。

来源：参考资料2

最后再来看下11月22日提前公布的ARV-471 II期VERITAC队列扩展部分的初步结果：在 VERITAC 试验中，ARV-471 显示出良好的耐受性，临床获益率为 38%（总人数 n=71）。截止到2022 年 6 月 6 日，以 200 毫克（患者数=35）和 500 毫克（患者数=36）给药的 ARV-471 表明：

接受CDK4/6 抑制剂治疗过的患者的抗肿瘤活性，所有患者的 CBR 为 38%（总患者人数=71），突变ESR1肿瘤患者（总患者人数=41）为 51.2%。

所有可评估患者的初步中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.7 个月，这是一个关键的次要终点，突变ESR1肿瘤患者(n=41) 为 5.7 个月。

良好的耐受性，大多数与治疗相关的不良事件 (TRAE) 报告为 1 级或 2 级。不良反应主要是1/2级。有5例患者经历了3/4级治疗相关不良反应。因不良反应影响，200mg组中有1例患者选择停药，500mg组中也有2例停药和3例剂量减少。

图5 患者的ER降解数据。ER降解并不像我希望的那样彻底，但这只是200毫克组的数据。

来源：Arivnas官网

图6 主要终点数据

来源：Arivnas官网

不过，在44例患者中，只有2例患者达到部分缓解，没有患者实现完全缓解。

另外ARV-471针对 ESR1基因为野生型的患者疗效较弱，可能减小市场的广度。

此外，存在潜在的安全问题也不能忽视。而且并不明显优于其他SERD类药物。不过笔者觉得，股票的大幅下跌有些太悲观了。作为第一款有望进入临床三期的PROTAC药物关键数据都与今年早些时候公布的数据非常吻合。关键让我们一起期待下个月阿斯利康SERD的数据吧！无论如何对ER阳性的乳腺癌患者来说未来可期。

参考资料：

1. 中国药科大学骆国顺靶向雌激素受体PROTAC综述：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523420306619

2. Arvinas官网关于ARV471的介绍PPT：https://ir.arvinas.com/static-files/7a4db470-3d7f-4d4b-98a4-481b8c573169

3. PROTAC连接子相关综述：Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review - PubMed (nih.gov)

4. 11月22日公布的最新ARV471临床数据：Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38% in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial (VERITAC) | Arvinas

5. 美纳里尼集团/StemlineTherapeutics引进的SERD新药相关新闻：https://www.menarini.com/en-us/news/news-detail/menarini-groups-elacestrant-granted-priority-review-by-the-us-fda-for-patients-with-erher2-advanced-or-metastatic-breast-cancer

6. 罗氏和赛诺菲遭遇挫折后，阿斯利康获得口服SERD胜利的相关报道：