BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶TEC家族的一员，在B细胞受体（BCR）介导的信号通路中起关键作用。BTK可通过多种途径激活，参与调节B细胞的增殖、成熟、分化、凋亡与迁移。研究表明，BTK在多种B细胞恶性肿瘤中高表达。鉴于BTK在B细胞的一生中都有着不可或缺的作用，其已成为B细胞恶性肿瘤治疗领域的兵家必争之地。
截至目前，全球已上市BTK抑制剂共5款，分别为tirabrutinib（吉利德/小野制药）、泽布替尼（百济神州）、伊布替尼（强生/艾伯维）、阿卡替尼（阿斯利康/安斯泰来）和奥布替尼（诺诚健华/渤健）。此外，还有7款处于III期临床阶段。凭借其优异的抗肿瘤活性，伊布替尼至今稳坐BTK抑制剂“老大”宝座，后来者都只能先委屈一下当“小弟”。但随着BTK耐药突变的出现，“老大”的实力有所削弱，“小弟”们正在努力抓住机会往上挤。在下周即将召开的2022美国血液学会年会上，我们可以看看“老大”和“小弟”们都有些什么实力~
ALPINE研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，截至2022年8月8日，共纳入652例患者，旨在评估泽布替尼（每日2次，160mg）对比伊布替尼（每日1次，420mg）治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的疗效和安全性。研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者和独立评审委员会（IRC）评估的PFS、缓解持续时间(DOR）等。IRC和研究者评估的结果均显示，泽布替尼优效于伊布替尼（HR：0.65；95% CI：0.49-0.86; 双侧P值=0.0024）。在主要的预定义亚组中，包括在不同IGHV状态和携带del(17p)/TP53突变的患者亚组中，泽布替尼组的PFS均优效于伊布替尼组。此外，与伊布替尼组相比，泽布替尼组的ORR更高（86.2% vs 75.7%，双侧P值=0.0007）。安全性方面，泽布替尼的总体耐受性良好。与伊布替尼组相比，泽布替尼组的终止治疗总发生率（26.3% vs 41.2%）更低，其中包括因AE（16.2% vs 22.8%）或疾病进展（PD，7.3% vs12.9%）而终止治疗。此外，与伊布替尼组相比，泽布替尼组的房颤/房扑发生率较低（5.2% vs 13.3%）。泽布替尼没有因心脏疾病引起的5级AE，而伊布替尼组报告了6例（1.9%）。▌pirtobrutinib单药治疗侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤
BRUIN研究是一项非随机、开放标签的I/II期临床试验，旨在评估pirtobrutinib治疗CLL/SLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效和安全性。此次报告的是RT（Richter转化）队列的结果。
RT指从CLL/SLL转化为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其预后极差，中位OS为3-11个月，目前尚无批准疗法。pirtobrutinib是一种高选择性、非共价（可逆）的BTK抑制剂，可在低nM水平下抑制野生型和BTK C481S突变体。
该研究共纳入725例患者，其中RT队列共57例患者。结果显示，在可评估疗效的50例患者中，ORR为54%（95% CI：39-68），包括5例完全缓解（CR）和22例部分缓解（PR）。中位随访时间为5.5个月时的中位DOR为8.6个月（95% CI，1.9-NE），中位随访时间为9.7个月时的中位OS为13.1个月（95% CI，7.1-NE）。在整个研究中，最常见的TEAE是疲劳（26%）、腹泻（22%）和挫伤（19%），最常见的≥3级的TEAE是中性粒细胞计数减少 (20%)。
▌pirtobrutinib单药治疗华氏巨球蛋白血症
礼来本次还展示了BRUIN研究中华氏巨球蛋白血症（WM）队列的结果。WM队列共78例患者。结果显示，在可评估疗效的72例患者中，ORR为68%（95% CI，56-79），包括17例VGPR和32例PR。中位随访时间为7.7个月时，49例患者的中位DOR未达到（95% CI，10-NE）。6个月的估计DOR率为86%（95% CI，69-94）。本次强生公布的是一项II期研究的数据。该研究是一项多中心、开放标签、单臂的临床试验。截2022年5月25日，共纳入44例患者，旨在评估伊布替尼治疗复发性毛细胞白血病（HCL）患者的疗效。
结果显示，在42例可评估疗效的患者中，第32周时的ORR为29%，第48周时提高到41%（18/44）。未达到中位PFS和OS。估计的60个月的PFS和OS分别为68%（95% CI：50%-81%）和87%（95% CI：71%-94%）。最常见的AE是腹泻（59%）、疲劳（52%）、肌痛（52%）、恶心（48%）、血小板计数减少（45%）、上呼吸道感染（45 %）、瘀伤（41%）、咳嗽（41%）、头痛（41%）和高血压（41%）。
CHESS–Chemo-less是一项开放标签的单臂II期临床试验，在2020年10月-2022年4月期间，共纳入17例初诊MCL患者。患者在接受ZR方案后需接受R-DHAOx方案（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂）治疗，随后接受泽布替尼维持治疗。结果显示，接受4个周期的ZR方案治疗后，患者的CR率为88.2%，且所有患者均对治疗产生反应。治疗期间的最佳CR率为94.1%。接受5个周期的ZR方案治疗后患者疾病进展，无进展生存期为4.03个月。ZR方案的3-4级AE是中性粒细胞计数减少 (n=1) 和疲劳 (n=2)。最常见的1-2级AE是皮疹（17.6%）、中性粒细胞减少（17.6%）和皮下出血（17.6%）。未报告3-4 级房颤或出血。在化疗期间，76.9%的患者出现3-4级血小板计数减少。DE-DLBCL患者通常对R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）反应不佳，其长期生存率仅为30%-40%。有研究表明，伊布替尼可改善年轻DE-DLBCL患者的无事件生存期（EFS）和OS，但老年患者因耐受性较差无法从中获益。鉴于泽布替尼可能有更好的安全性，百济神州在一项II期研究中评估了泽布替尼联用R-CHOP一线治疗DE-DLBCL患者的疗效和安全性。截至2022年7月20日，共44例患者完成了4个周期化疗，36例患者完成了6个周期化疗，具体疗效数据如下：显然，6个周期的泽布替尼联用R-CHOP的疗效明显高于既往研究中单用R-CHOP（86.11% vs 70%）的疗效。此外，6个月的PFS率为97.4%，12个月的PFS率为85%。百济神州还另外开展了一项针对老年DLBCL（非GCB亚型）患者的II期研究（n=26）。在16例可评估疗效的患者中，ORR为93.8%，CR率为62.5%。
Brawm是一项非随机的单臂II期临床试验，目前共纳入10例患者。根据IPSS-WM评分系统，1例患者为低危，1例为中危，8例为高危。IgM的中位数为28.5，除2例患者外，其他患者均在第6周期治疗前将其IgM标准化（1例患者未完成第6周期评估）。对8例完成BR周期的患者进行了5个月的中位随访，在第7个周期时均获得了非常好的PR。目前还没有患者出现疾病复发或进展。将在第7、12和18个月对所有患者进行微小残留病分析。安全性方面，所有患者都发生了AE，但3级和4级AE的发生率仅为9.2%和1.7%。最常见的3-4级AE是血细胞减少，占3-4级事件的61.5%。没有报告贫血、继发性恶性肿瘤、肝毒性事件或死亡事件。单一停药事件是由于3级房颤、2级心包积液和心包炎的并发，这些都可能与阿卡替尼相关。▌阿卡替尼联用利妥昔单抗和magrolimab治疗DLBCLPRISM是一项非随机、开放标签的I期临床试验，共纳入7例DLBCL患者（截至 2021年3月31日）。结果显示，ORR为28.6%（2/7），且均为CR。中位随访时间为8.3个月时，这2例患者的DOR分别为0.03个月和7.36个月。最常见的（≥10%）≥3级的AE包括贫血（42.9%）、血小板减少（28.6%）、胆红素升高（14.3%）、呕吐（14.3%）和ALT升高（14.3%）。2例患者经历了严重的AE（1例肺炎，1例感染性休克）。总体而言，安全性与magrolimab 的既往单药治疗研究一致。阿斯利康曾评估利妥昔单抗联用来那度胺一线治疗MCL患者的疗效，此次公布的是阿卡替尼联用利妥昔单抗和来那度胺一线治疗MCL的II期研究结果。
该研究共纳入24例患者（2019.10-2021.10），主要疗效终点为MRD阴性且实现CR的患者比例。截至2022年7月，21例完成了12个周期的治疗，11例完成了24个周期的治疗。在可评估疗效的21例患者中，ORR为100%，12个治疗周期时的CR率为90.5%。此外，12个治疗周期时的外周血MRD阴性的患者比例为71%（15/21），24个治疗周期时这一比例为82%（9/11）。▌伊布替尼联用利妥昔单抗和来那度胺治疗PCNSL/SCNSL原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种侵袭性原发性脑肿瘤。此前研究表明，单药依鲁替尼对复发性/难治性（r/r PCNSL）和继发性中枢神经系统淋巴瘤 (r/r SCNSL) 有效。本项研究将评估伊布替尼联用来那度胺和利妥昔单抗的疗效。该研究预计纳入33例患者，目前可评估疗效的患者共25例。在中位随访27个月后，80%（20/25）的患者疾病缓解，包括9例完全缓解，11例部分缓解，1例疾病稳定，4例疾病进展。达到最佳缓解的中位时间为60天；中位PFS为4.3个月，6个月时的PFS为42%，12个月时的PFS为37%；尚未达到中位OS。相比于难治性患者，复发性患者的中位PFS更好（未达到vs2.3个月）；相比未接受自体干细胞移植（ASCT）的患者，先前接受ASCT的患者中位PFS较差（未达到vs9.6个月）。IDA53是一项非随机、开放标签、单臂II期临床试验，共纳入29例患者（2018年12月-2022年5月期间），主要终点为治疗12个月时的CR率。由于入组人数未达预期以及未能达到主要终点，该研究已提前结束。截至2022年7月18日，21例患者接受了12个月的治疗（包括1例CR和20例PR），15例患者仍在接受治疗。意向性治疗人群的总体ORR和CR率分别为78%和3.7%。在中位随访时间为20.2个月时，中位PFS和OS分别为27.1和33.5个月。安全性方面，≥3级AE为血液学（n=9）、感染（n=7）、代谢紊乱（n=5）等。≥10%的1-2级AE包括胃肠道疾病 (n=16)、代谢紊乱 (n=10)、心血管疾病 (n=7)、皮肤肿瘤 (n=6)、耳鼻喉感染 (n=5)、COVID-19 (n=5)、出血 (n=4) 和皮肤病 (n=3)。没有发生肿瘤溶解综合征。▌奥布替尼联用甲氨蝶呤和利妥昔单抗（ROM方案）治疗PCNSL针对PCNSL（属于DLBCL的一种），诺诚健华也评估了奥布替尼联合疗法的疗效。本次公布的是一项单臂II期研究的结果。在2021.07-2022.05期间，该试验共入组10例患者（病理为DLBCL），旨在评估ROM方案一线治疗PCNSL患者的疗效和安全性。结果显示，5例患者（50%）实现了完全代谢缓解（CMR），5例实现了PR，诱导治疗的ORR为100%。未达到中位PFS和OS。
▌奥布替尼联用利妥昔单抗和化疗治疗侵袭性B细胞淋巴瘤
诺诚健华还公布了另一项II期研究的数据。2020年10月-2022年5月期间，共纳入42例新诊断的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，其中包括28例DLBCL，12例PCNSL，2例高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。
在DLBCL和HGBCL患者中，有21例完成了6个周期的治疗，ORR为100%，CR率为71.4%。估计的1年OS率和1年PFS率分别为100%和94.1%。此外，在非GCB-DLBCL亚组（n=17）中，CR率为84.5%。在PCNSL患者中，有7例患者完成了6个周期的治疗，ORR为100%，4例患者达到CR。
42例患者均可进行毒性评价。毒性反应相对轻微，其中3级发热性中性粒细胞减少2例（4.8%），3级中性粒细胞减少（2.4%），3级血小板减少（2.4%），3级白细胞减少（2.4%）。没有报告其他3-4级非血液学AE。没有因AE引起的剂量调整。
本次公布的是一项I/IIa期研究的结果。该研究是一项开放标签的单臂临床试验，共纳入43例患者，旨在评估奥布替尼联用MIL62治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效和安全性。MIL62是天广实和恒瑞合作开发的一款CD20单抗，目前处于III期研究阶段。
截至2022年7月15日，在可评估疗效的42例患者中，ORR为64.3%，包括13例CR和14例PR。此外，在DLBCL亚组（n=30）中，ORR为56.7%，包括7例CR和10例PR。中位PFS为5.8个月，9个月的ORR为71.4%，12个月的OS率为73.0%。此外，在20例对利妥昔单抗耐药的患者中，有10例患者实现客观缓解，中位PFS为5.6个月。
在可评估安全性的43例患者中，发生治疗紧急不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）的患者分别为39例（90.7%）和38例（88.4%）。20例（46.5%）患者出现3级或以上TEAE，其中16例（37.2%）患者出现TRAE，包括粒细胞减少（20.9%）和血小板减少（16.3%）。14例（32.6%）患者发生SAE，其中11例（25.6%）为TRAE。
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