导读：一文了解核素药物研发进展。

近年来，随着癌症、心血管慢性病、神经系统疾病等对早期诊断的高需求，核素药业受到关注。

同时，新型核药——靶向放射性核素疗法，充分结合了靶向药物和物理射线的优势，进一步拓展了核素药物的市场前景。

何为核素药物

核医学是在肿瘤学、神经学及感染性和炎症性疾病中提供诊断、预后和预测的中间终点标志物，包括放射性同位素的诊断应用，以及放射性同位素药物的治疗应用。

它是一个独特的存在：

• 可以量化全身靶标表达，并将用于治疗反应。

• 可以监测治疗疾病引起的体内代谢变化。

• 作为治疗效果的早期预测指标。

近年来对放射性药物认知的逐渐提高，加速了核素类药物产业的增长。药企开始加速布局核素类新药。 

图片来源：摄图网

2018年，制药巨头诺华先后收购了两家当时不知名的企业，Endo cyte（前列腺晚期候选放射性治疗药物的制造商）和Advanced Accelerator Applications (AAA)，获得了177LU的控股权，打破了治疗性核素仅有放射性碘-131的现状，使之有望成了新的市场增长点。靶向性的核素药物特有创新性的治疗方式也是逐渐来到了大众的视野。

近几年，全球治疗性核素药物市场复合增长率均在8.0%以上，有机构预测到2026年市场规模将超千亿元。但是现阶段，治疗性的药物占核药的市场还相对比较低，不足13%，全球治疗性核药主要有镭-223、碘-131、镥-177等，从全球市场分布来说，主要分布在美、日、德、中国、英国，其他国家占比较低。

新型核药——靶向放射性核素疗法

靶向放射性核素疗法简称TRT（Targeted Radionuclide Therapy）属于辐射治疗的一种。与ADC药物类似，TRT也是利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素药递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成损伤。

TRT的特点有识别即摧毁，就是把同位素直接递送到肿瘤表面或者内部，从而对肿瘤粒细胞进行物理杀伤，不需要像ADC一样需要内吞与靶点结合，不会担心被细胞降解。相对于直接的辐射来说，副作用相对小，而且它可以通过各种方向的杀伤实现交叉覆盖效应，有效地解决肿瘤细胞不均一性所带来的耐药。

现在新的靶点趋势是有很明显的诊疗配对的特点，由于放射性同位素既有诊断用途又有治疗用途，所以可以通过连接不同的螯合物和同位素，在同一配体的基础上构建诊断产品和治疗产品。这种使用同一配体的诊断治疗组合被称为诊疗配对。好处在于使用了同样的配体，诊断产品能够精准靶向位置，治疗产品可以实现几乎完全一致的靶向作用，最大程序上的实现精准的伴随诊断。同时“一配体两用”还能大幅节约产品研发成本，最大化利用资源。

目前已获批的TRT药物

当前拜耳拥有的一款获批的靶向型核素药物：

√ 2013年5月，FDA批准Xofigo上市，用于治疗有骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗型前列腺癌患者，随后分别于2013年10月、2016年3月在欧盟、日本获批上市，费用为12657美元/月。

当前诺化拥有两款获批的靶向型核素药物：

√ 2018年FDA批准177Lu-dotatate(Lutathera)用于治疗癌性神经内分泌肿瘤（NETs），实践证明该药在减缓NET增长方面比之前的药物效果都更显著。

√ 2022年3月23日，FDA批准177Lu-PSMA-617(Pluvicto)上市，用于治疗晚期的前列腺特异性膜抗原阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌（PSMA阳性mCRPC）所有患者，这些患者曾经接受过雄激素受体通路抑制剂治疗（AR）和紫杉烷类化疗。

国内核药发展的现状

现阶段我国核素类药物的发展相对国际滞后，样本医院放射性药物的销售增长大部分都是应用在氟、尿素等检测类药物上，其他治疗方面的应用例如碘131、氯化锶（89Sr）等，也都是相对简单的核素的应用，没有靶向性很强的应用。所以说我国未来在这一方面的发展还是有广阔空间的。

同位素国产化问题在三类同位素中均有体现。反应堆辐照生产的对照同位素（如Lu-177用于治疗），国产比例较低。国内主要有5座研究堆可用于医用同位素的生产和制备，包括中国先进研究堆（CARR）、高通量工程试验堆（HFETR）、绵阳研究堆（CMRR）、游泳池反应堆（SPR）、岷江试验堆（MJTR）。但实际只有2座可以实现批量化生产。有生产潜力的商用堆则尚未开展医用同位素生产。生产能力不足导致国产的I-131、Sr-89仅满足国内20%需求，Lu-177仅满足国内5%的需求，对照医用同位素大幅依赖进口。

加速器辐照的同位素（如F-18，用于PET诊断），国内基本可以满足大中城市的供应，但是生产用的加速器大部分依赖进口，尚未实现国产化。

其余部分即可通过堆照又可通过加速器生产的同位素（如锶-90、钇-90）完全依赖进口。

总   结

TRT有非常多的特点让它突出于其他的治疗手段，比如说它不需要依靠抗体具有任何的生物学特性，不需要细胞内吞，不需要递送与抗体断裂释放药物，也不需要药物与DNA结合，只需要药物特异性的识别到细胞，就可以通过辐射来对癌细胞进行物理杀伤。

但是受制于核素的生产限制，核素药物很难做到像小、大分子药物一样的大量产，但它的生产能力和效率是优于CAR-T或其他药物的。TRT药物的运输需要专门的车辆，治疗也需要专门的场地。TRT药物的成本大部分来自核素的成本，稳定廉价的核素供应链是行业内的稀缺资源。TRT开发中的提高空间很大，未来可以再提高药代动力学，提高生物利用度，增加药物选择性。增加核素载量，开发新的肿瘤特异性靶点及非肿瘤特异性的靶点等方面都具有潜在的投资价值。

TRT刚刚得到了临床验证，未来将会引来更多的关注及更多的相关药物获批。

参考

1.雪球：规划出台：2025年实现常用医用同位素稳定自主供应

2.雪球：只言欢喜的雪球专栏：核医疗产业研究（二）

声明：本文系药方舟转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容