2016年启动的新一轮药政改革吹响了中国医药产业“由仿到创”升级的冲锋号角，也掀起了创新药产业发展的第一波浪潮，大量的资本和人才被吸引涌入这个新兴的创新产业，通过license in、fast follow、me too/better等性价比相对较高的研发模式为整个行业带来了充足的创新药项目，明显改善了中国民众的创新药可及性。

经过大约5年的快速成长，中国创新药产业在2021年初来到了新的节点。愈发激烈的项目同质化内卷竞争让更多人开始反思过去几年的发展模式，医药二级市场Biotech新股的连续破发给过去的模式按下了暂停键。2021年6月CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》文件也被视为产业发展节奏转变的指挥棒，带动中国创新药产业进入了第二波浪潮。

2022年的一级市场创新药项目融资金额的整体规模只有2021年的一半，二级市场医药板块的投资热情也未恢复。不过对于整个行业来讲，这或许也是下一波创新药浪潮到来之前最好的内功修炼时间。

全球创新药项目投融资概况（截至2022年11月30日，来源：医药魔方PharmaInvest）

同时，也有越来越多积极的事情正在发生，向我们传递着行业回暖的信号。1月5日，创新药公司君圣泰宣布完成1.07亿美元的C轮和C+轮融资，这是近两年来比较罕见的高额融资。君圣泰这轮融资的领投机构是国家开发银行全资子公司国开金融和广东国资设立的广东中医药大基金以及广州的越秀产业基金，所募资金将主要用于加速推进2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、严重高甘油三酯血症（SHTG）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等适应症的临床全球开发，同时展开其他候选产品的临床及临床前研究。

从管线来看，君圣泰的研发方向主要集中在消化和代谢疾病领域，核心产品HTD1801拟开发多项适应症，目前基本处于II期临床阶段。其中推进最快也颇为特别的一项适应症是T2DM；在开发过程中，君圣泰将格外关注HTD1801对T2DM合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者群体的临床获益。如果拆开来看，T2DM市场早已是一片“红海”，全球已上市的T2DM药物超过130种，但没有一款药物能充分满足T2DM合并NAFLD患者的综合性治疗需求。

在谈到为何选择关注T2DM合并NAFLD这一患者群体的临床需求时，刘利平博士指出：“我国有1亿多糖尿病患者、1-2亿脂肪肝患者，而同时患有糖尿病和脂肪肝的患者超过7000万。这两种疾病合并发生的情况非常常见。肝脏是主要的糖代谢器官，糖尿病和脂肪肝互为因果，有很强的双向关系，导致同时患有两种疾病的患者控糖更难，肝病也更容易进展到脂肪性肝炎或肝硬化。糖尿病领域已经有很多药物上市，比如二甲双胍和胰岛素可以控制血糖，胰岛素的长期使用可能会加重脂肪肝，二甲双胍对于脂肪肝疗效有待验证。对于糖尿病合并脂肪肝患者来说，他们肯定希望一个有效药物可以综合性解决问题。但是现有的T2DM疗法无法满足需求，所以我们觉得需要开发一款first in class（FIC）疗法来填补治疗空白。”

HTD1801的分子设计也是瞄准了临床上的这一需求。据刘利平博士介绍，HTD1801是基于两种天然产物小檗碱和熊去氧胆酸构建的新分子实体。小檗碱是一种天然生物碱，传统药理研究认为其具有显著的抗炎、抗菌、抗病毒作用。现代研究显示，小檗碱可通过多种机制发挥改善代谢、保护肝脏等作用；而熊去氧胆酸也是有漫长人用历史的天然产物，传统医学经验和现代科学研究结果显示，熊去氧胆酸具有利胆、保肝、抗炎抗氧化应激、改善代谢等作用。HTD1801同时具有小檗碱和熊去氧胆酸，实现了1+1>2的协同治疗效果，目前已在多项临床试验中证明了其卓越的应用潜力。

“HTD1801的设计还有另一个考虑。代谢和消化疾病通常都不是单因素疾病，如果能做一个具备多种药理活性的药，既可以减少患者的用药负担又可以满足他们的临床需求。”刘利平博士说道。

HTD1801目前推进最快的适应症是T2DM，临床II期基本完成，计划今年进入III期临床。HTD1801的适应症选择和开发进度也暗合了刘利平博士分享的君圣泰产品开发策略的3条标准：1）找到真正的临床需求，这是生物医药公司未来在商业上立于不败之地的根基。2）在配备资源的时候判断哪一个适应症或者哪一个产品能够尽快地把开发周期走完，且具备成为“重磅炸弹”的潜力，然后想尽一切办法加快商业化速度。3）考虑多个适应症之间的“协同”作用。

当前新药同质化竞争激烈，开发FIC药物确实是更具差异化的选择，但是FIC药物同时也面临分子成药性的不明确性风险。因此，平衡创新性与成药性是FIC新药开发必须考虑的问题。

君圣泰对新药研发风险评估有自己的一套标准。刘利平博士将其总结为4个英文字母——STEP，S代表safety，T代表tolerability，E代表efficacy，P代表price。当满足以上4个标准时，一个新分子才具备转化为候选药物的资格。

HTD1801就是一个融合上述理念的代表性案例。自2014年Intercept在JP摩根大会上公布奥贝胆酸治疗NASH的II期结果后，这个药物就一炮而红。但是刘利平博士从数据中敏锐地发现，奥贝胆酸会导致患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）上升，这会给患者带来潜在的心脑血管疾病风险。2020年6月，奥贝胆酸NASH适应症的NDA申请收到了FDA的完整回应函（complete response letter，CRL），给出的理由也印证了这一点：相对于治疗风险，治疗收益不够明确和充足。

刘利平博士将“肝脏获益+心血管获益”作为肝病药物开发的疗效金标准。基于此，刘利平博士关注到小檗碱和熊去氧胆酸的药理活性十分丰富，但二者单独使用时皆存在一定局限性。联想到一些协同疗法（复方、双抗、多抗等）的设计理念，刘利平博士设想将两个分子融合成一个全新分子或许会带来意想不到的效果。由此诞生了HTD1801。

“单独来看，小檗碱和熊去氧胆酸是两个活性和安全性经过验证的分子，不存在成药性的问题。合并来看，HTD1801又是一个具有更优越特性的全新分子，具备创新性。这样子，我们就解决了创新性与成药性平衡的问题。”

2022年初几款国产新药的“出海”失败给中国创新药的国际化上了宝贵一课。国际化布局如何进行也是业内近两年思考讨论最多的问题之一。君圣泰对此也有一些自己的理解。

首先，君圣泰在创立之初就坚持“做走向全球的原创产品”的理念。“开发具有国际创新性的产品的优势很明显，可以在全球范围内享受专利保护，拥有全球市场。这就意味着，当你做了一个全新药物的时候，只考虑国内市场会限制它的临床价值和市场空间，所以我们必须考虑在海内外同步推进临床开发，这也是为了在最大程度上满足全球患者的治疗需求。”刘利平博士说道。

其次，君圣泰组建了一个强大的国际化管理团队，其中包括负责奥贝胆酸开发的Leigh MacConell博士和美国肝病研究学会（AASLD）前主席Adrian Di Bisceglie博士。刘利平博士表示：“在着手开发HTD1801之前，我们对慢病领域排名靠前的KOL进行了仔细研究，最后邀请了这些顶级专家作我们的临床研究者，同时招聘经验丰富的高管加入我们的团队。一方面是考虑到这些专家参与过多款产品从临床前到上市的开发过程，他们拥有非常丰富的研发经验；另一方面是考虑到国际专家具备丰富的海外资源，包括从研发到监管，可以为我们产品的在国外上市提供很大帮助。”

关于如何提高“出海”成功率，刘利平博士还有一些其它看法。

“第一，一定要跟监管部门保持有效沟通。举个容易理解的例子。假设今天我请了一些客人到家里吃饭，如果我没有问他们的喜好就自顾自做了一堆菜，可能会导致有些菜根本没人吃的问题。但如果我提前跟每一个人沟通他们的喜好，并且在做菜的过程中时不时确认是否符合客人的口味，那最后吃饭的时候大家都会很满意。所以我觉得，一定要跟监管部门保持有效沟通。这在团队中也是一样。”

“第二，合理设计临床方案。在做临床方案设计的时候一定不是闭门造车的，入组/排除标准、终点预定、统计学分析方案等等都特别重要。”

“第三，有效运营，包括临床运营和资金管理。确保患者入组在既定时间完成、确保数据的质量这些很重要，合理地运用资金推进临床试验开展对产品的开发也是很重要的。”

“第四，TPP原则——targeted、product、profile。就是要明白你做的产品是一个什么样的产品，你想满足什么样的需要，你在药品说明书上是写的什么东西。有了这样的一个思考的时候，你在做方案设计，包括整个临床开发计划的时候，就会时刻都兼顾到你的终点是什么样子。而且TPP是随着时间的推进在变化的，因为你对产品的认知也会不停地做调整，但是你不能说我没有目标，边做边决定。你脑子里必须先有一个目标，边做边调整，保证大方向是对的。”

对于中国的创新药企业来说，2022年是充满反省的一年。“资本寒冬”和疫情反复的外部环境让创新药开发变得举步维艰。在这种情况下，我们不得不思考一个问题：如何才能在变幻莫测的大环境下保证公司的长期发展？

或许，答案很简单，“一切研发以患者需求为中心”，这十二个字足矣。正如刘利平博士所说，“凡是为满足患者真正需求而产出的药品，都可以称之为新药，而这样的药是未来能让你在商业上立于不败之地的最初的原点。”

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