前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂日渐成为一种颇具潜力的药物类型。目前全球共上市3款PCSK9抑制剂，分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗、再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗和诺华的小干扰RNA（siRNA）药物inclisiran。
依洛尤单抗和阿利西尤单抗已经在中国上市将近4年，适应证开发覆盖高胆固醇血症、动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、心肌梗塞、卒中等领域。Inclisiran于2022年年底在国内申报上市，并且其早在2021年就通过博鳌乐城先进医疗示范区的相关政策，在海南省多家医院提前被患者使用。
根据医药魔方NextPharma数据库，全球共披露了64个PCSK9研发项目。2016年前后是中国PCSK9项目立项的高峰期，如今跑在国内前列的项目有托莱西单抗（信达生物）、伊努西单抗（康方生物）、昂戈瑞西单抗（君实生物）以及recaticimab（恒瑞医药）。
2003年，法国巴黎内克尔儿童医院(Hôpital-Necker Enfants Malades)和巴黎第五大学 ( Université Paris V) 的科研人员在期刊中首次报道一种特别的蛋白酶——前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型，简称PCSK9。PCSK9，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，又称为神经细胞凋亡调节转化酶－1（NARC1），主要在肝脏、小肠和肾脏中表达，是前蛋白转化酶家族的第9大成员，主要来源于人体肝脏细胞，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达，有助于胆固醇稳态（cholesterol homeostasis）[1]。低密度脂蛋白受体(LDL-R)对维持体内胆固醇稳态以及对调节肝脏对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢方面发挥重要作用。当编码LDL-R或其配体（APOB）的基因发生突变时，亦或是PCSK9发生突变，都有可能导致严重的高胆固醇血症[2]。随后，研究团队发现，法国一个罹患家族性高胆固醇血症的家族成员体内的PCSK9皆存在功能获得型（GOF）突变，并且该突变与家族性高胆固醇血症（FH）存在相关性[2]。紧接着，又有多篇论文披露，科学家在LDL人群中找到与PCSK9相关的其他突变，进一步证实科学家关于“PCSK9突变与胆固醇发生相关的猜想”。2007年，来自安进（Amgen）公司的科学家首次披露其解析PCSK9的晶体结构，并证实PCSK9可通过与LDL-R的紧密结合发挥作用[3]。注：紫红色为前结构域，小麦色为催化结构域，蓝色带状图为V结构域。第一个观察到的残基标记为Thr61，前结构域的C末端标记为Gln152，催化结构域的N末端标记为Ser153。科学家设想，如果开发一款可阻断PCSK9与LDL-R结合的抗体，增强LDL-C摄取和清除，降低血浆内LDL-C水平，那对控制与LDL-C相关疾病发生具有较大作用。顺着这个逻辑，再生元科学家开发的REGN727/SAR236553 (阿利西尤单抗的研发代号)也很快披露早期临床数据。随着更多注册性临床试验开展，阿利西尤单抗于2015年7月首次被美国FDA批准上市，联合他汀类药物用于治疗杂合性家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者。依洛尤单抗也于同年同月首次在欧盟获批，初始获批适应证与阿利西尤单抗相似。两款已上市PCSK9单抗部分基本信息对比
（来源：医药魔方NextPharma）
Inclisiran是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的皮下注射制剂，其于2020年12月在欧盟首次获批，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。自首款PCSK9抑制剂上市已七载有余，其为心血管疾病治疗带来更优选择的同时，也给企业带来了丰厚的业绩回报。如今，依洛尤单抗和阿利西尤单抗不仅广泛应用于家族性高胆固醇血症（FH）的治疗，也广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)的二级预防。其中依洛尤单抗自2019年用于治疗家族性高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症、以及混合型血脂异常患者、降低心血管事件风险等多个适应证获批，便迅速进入放量阶段。尤其是在2021年，依洛尤单抗销售额首次突破10亿美元，成为重磅炸弹药物。注：依洛尤单抗销售额来自安进和安斯泰来披露的财报数据总和（汇率转换按照当年固定汇率计算，下同）注：阿利西尤单抗销售额来自赛诺菲和再生元披露的财报数据总和根据公开披露的信息，无论是在作用机理还是给药方式，两款已经上市的PCSK9单抗并无明显差异，不过阿利西尤单抗的放量速度明显不如依洛尤单抗，笔者推测可能与其市场教育、准入策略以及销售方式存在一定关系。而小干扰RNA药物inclisran的上市，很多人认为这是“核酸药物”对“单抗药物”的降维打击。因为从使用方式上，PCSK9为周制剂，即便加大剂量也至少需要保持每月一次的注射频次，而inclisran只需每6个月注射一次，一年注射两次。上市2年内，inclisran累计销售额1.24亿美元。2016年前后是中国PCSK9项目立项的高峰期，如今跑在国内前列的项目有托莱西单抗（信达生物）、伊努西单抗（康方生物）、昂戈瑞西单抗（君实生物）以及recaticimab（恒瑞医药）。康方生物/东瑞制药在2022年11月初披露，其合作开发的伊努西单抗（AK102）治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）和混合型高脂血症的III期临床研究成功，达到预设终点。信达生物则早在2022年6月向CDE递交了托莱西单抗上市申请，成为首款申报上市的国产PCSK9 单抗。据了解，信达生物托莱西单抗商业化团队招聘也于近日正式启动，招聘岗位覆盖了上海、广州、武汉等中心城市，岗位职别含大区经理、地区经理等管理岗位。除了上述提到的4家本土药企之外，信立泰、和铂医药、前沿生物、天士力、甘宝利等公司的PCSK9项目也正处于研究中，其中不乏多家布局了口服PCSK9抑制剂，从用药依从性角度可为患者提供更多便利。
值得一提的是，急性心肌梗死、急性肺栓塞、主动脉夹层在临床上常被心脏科称之为“死亡三剑客”，存在未被满足的临床需求。而围绕PCSK9这个靶点布局的项目，或不止于已经披露的在研项目。下一代PCSK9抑制剂的研究理念也早已经孕育在科学家的“大脑”甚至是出现在转化医学相关的paper中。这个赛道将迎来怎样的革新和挑战，我们也将持续关注。[1] Abifadel M, Varret M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34: 154–156.[2] Seidah NG, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 928-933.[3] Piper, D.E, et.al.The Crystal Structure of PCSK9: A Regulator of Plasma LDL-Cholesterol.(2007) Structure 15: 545-552.
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