2月23日，Nektar Therapeutics宣布Rezpegaldesleukin（REZPEG，NKTR-358, LY3471851）治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者的II期ISLAND研究未达到主要终点，即NKTR-358组SLEDAI-2K评分（系统性红斑狼疮疾病活动度评分）降低4分以上的患者比例与安慰剂组相比无显著性差异。细细数来，这已经是Nektar在IL-2疗法上的第10次失利了。

IL-2（白细胞介素-2）是免疫系统中一类重要的细胞生长因子。IL-2具有双重活性，其表达水平较高时能够促进效应T细胞的增殖继而发挥抗癌作用，其表达水平较低时则会选择性激活调节性T细胞（Tregs）从而抑制免疫激活。因此，IL-2既可应用于抗肿瘤领域又可应用于自身免疫疾病领域。

从临床进展来看，IL-2在抗肿瘤领域的开发度更高。截至今日，全球已有5款IL-2药物获批上市，但均为重组IL-2，其中第一款（Proleukin，诺华/Clinigen）于1991年获FDA批准用于治疗转移性肾癌。但由于重组IL-2的毒副作用较为严重以及半衰期较短，其临床应用受到限制。鉴于该缺陷，Nektar决意通过修饰IL-2以降低其毒性并延长起效时间，由此开发了NKTR-214和NKTR-358。

▌NKTR-358：好景不长，刚进II期就失败

NKTR-358是Nektar通过高聚物偶联技术设计的第二款新型IL-2偶联物。传统IL-2半衰期只有1~2个小时，而NKTR-358半衰期显著延长，每个月只需注射1~2次。与其它免疫疾病药物相比，NKTR-358的特别之处在于其可以选择性地促进Tregs在体内的增殖与激活，以治疗自身免疫性疾病患者潜在的免疫系统失衡问题。

ISLAND研究（NCT04433585）共纳入了291例中度至重度SLE患者，旨在评估低剂量（300µg，Q2W）、中剂量（900µg，Q2W）、高剂量（1800µg，Q2W）NKTR-358对SLE患者的治疗效果。研究的主要终点为SLEDAI-2K评分降低≥4分的患者比例。

结果显示，与安慰剂组相比，三个剂量组SLEDAI-2K评分降低≥4分的患者比例均无显著性差异。在三个剂量组中，中剂量组数据上的改善最为明显，但仍未达到显著性水平。与此同时，三个剂量组也均未达到基于不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）的综合狼疮评估（BICLA）应答率显著改善的关键次要终点。此外，生物标志物数据表明，NKTR-358可促进Treg细胞的剂量依赖性增殖，这与先前的研究一致。

受此消息影响，Nektar次日股价下跌近50%，股价仅剩1.49美元/股，总市值为2.8亿美元。

礼来曾对NKTR-358寄予厚望。2017年7月，礼来以4亿美元的总交易额拿下NKTR-358的全球权益，当时NKTR-358的I期临床数据尚未公布。此外，礼来愿意分摊75%该产品II期SLE适应症开发的费用并承诺承担其商业化的全部成本。

然而，事与愿违，礼来只能放弃推进NKTR-358治疗SLE的III期临床开发计划并寄希望于即将推进至IIb期的特应性皮炎适应症。此外，双方还将合作开展NKTR-358治疗银屑病的临床研究。

▌NKTR-214：屡战屡败，终成弃子

在IL-2疗法的开发上，Nektar曾经经历过更令人唏嘘的惨败。NKTR-214是Nektar开发的第一款IL-2药物，同样得到过制药巨头的青睐。2018年，BMS斥资36亿美元与Nektar达成交易，旨在共同开发偏向性IL-2R激动剂BEMPEG（NKTR-214）联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力。值得一提的是，这项重磅交易在当时也掀起了一波IL-2R激动剂研发热潮。2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx获得了工程化IL-2药物THOR-707。

数据来源：医药魔方NextPharma数据库

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