▎药明康德内容团队报道
3月13日，信达生物宣布，其自主研发的抗PCSK-9单克隆抗体托莱西单抗（研发代号：IBI306）在中国杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）受试者中的3期临床研究结果已在国际医学期刊BMC Medicine在线发表。研究结果显示，托莱西单抗可显著降低HeFH受试者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，有望为HeFH患者带来更多的治疗选择。
公开资料显示，家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，表现为血液中的高胆固醇水平，特别是极高的LDL-C水平和早期的心血管疾病。家族性高胆固醇血症分为杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。使用常规降脂治疗的HeFH患者难以达到理想的LDL-C水平。对于在使用最大耐受他汀类药物合并依折麦布治疗下无法达到治疗目标的患者，临床实践指南建议使用PCSK-9抑制剂进行降脂治疗。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）是降低LDL-C的热门靶点。从作用机制来看，血液中的PCSK-9可以与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆LDL-C水平升高。而LDL-C水平与心血管疾病的发生率密切相关。
公开资料显示，托莱西单抗是信达生物研发的一款创新IgG2全人源单克隆抗体。它能特异性结合PCSK-9分子，通过减少PCSK-9介导的LDLR内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除并降低其水平。此前，托莱西单抗已针对中国高胆固醇血症患者完成了三项分别名为CREDIT-2、CREDIT-1和CREDIT-4的注册临床研究。根据这三项研究结果，信达生物于2022年6月向中国国家药监局（NMPA）递交托莱西单抗的上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。
本次公布临床结果的CREDIT-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床，旨在在中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者中评估托莱西单抗的有效性和安全性。研究的主要终点为12周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对于基线的百分比变化。研究结果显示，托莱西单抗 150 mg Q2W和450 mg Q4W均能显著降低LDL-C水平。第12周时，与安慰剂组相比，托莱西单抗150 mg Q2W组的LDL-C水平较基线的百分比变化的组间差异为−57.4%，59.6%的受试者的LDL-C水平降低50%以上，51.9%的受试者的LDL-C <1.8 mmol/L；托莱西单抗 450 mg Q4W组的LDL-C水平较基线的百分比变化的组间差异为−61.9%，75.0%的受试者的LDL-C水平降低50%以上，62.5%的受试者的LDL-C <1.8 mmol/L。同时，与安慰剂相比，托莱西单抗还能显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a（Lp(a)）水平。研究期间，IBI306总体安全性良好，与已上市PCSK-9单抗的安全性特征相似。CREDIT-2研究的主要研究者、首都医科大学附属安贞医院常务副院长周玉杰教授表示，作为中国自主创新型PCSK-9抑制剂，托莱西单抗能显著降低LDL-C水平和其他的血脂指标，使中国HeFH患者明显获益，且安全性良好。他对托莱西单抗的临床应用非常有信心，希望托莱西单抗早日惠及中国高胆固醇血症患者。信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示，托莱西单抗的上市申请正在审评中，期待托莱西单抗尽快上市，为HeFH患者提供更多的治疗选择。
参考文献：
[1]托莱西单抗（PCSK-9）III期临床研究结果在BMC Medicine发表 . Retrieved Mar 13， 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/1KpYxNOnTtnCoWBvFWRs5w[2]信达生物托莱西单抗注射液（PCSK-9抑制剂）新药上市申请获国家药品监督管理局正式受理. Retrieved Jun 14 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/lkLbZo6RZgE1nTrM6tg7FA
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