脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，起源于脑神经胶质细胞，根据《中国脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》，我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万人，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，恶性程度高，而目前采用的手术切除、放化疗乃至电场治疗等方案给患者带来的预后均不理想。为解决临床需求的巨大缺口，医药界已将精准疗法作为治疗脑胶质瘤的新探索方向并取得显著进展。日前，在作为世界上规模最大癌症研究会议之一的美国癌症研究协会（AACR）年会上，同类首创的血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）抑制剂阿伐替尼（国内商品名：泰吉华®）用于治疗PDGFRA突变的高级别脑胶质瘤（HGG）患者的同情使用临床数据公布，总缓解率达到50%且耐受性良好，引起广泛关注。无独有偶，上个月，针对异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的靶向用药Vorasidenib公布一项临床研究成果，其治疗IDH突变低级别脑胶质瘤的三期临床试验中期分析达到无进展生存期（PFS）主要终点，这被医学界认为是突破性进展。不过，Vorasidenib至今未在中国申报临床研究，在我国市场的上市时间不可预期。值得关注的是，全球顶级肿瘤诊疗学术联盟美国国立综合癌症网络（NCCN）刚刚更新了中枢神经系统肿瘤临床实践指南，将已在国内上市的全球首款IDH1抑制剂艾伏尼布（国内商品名：拓舒沃®）列为部分种类脑胶质瘤的推荐用药。而在今年2月，权威医学杂志Nature Medicine发表了Vorasidenib和艾伏尼布治疗IDH1突变低级别胶质瘤研究数据的对比文献，结论是两种药物达到了相似的疗效与安全性。泰吉华®和拓舒沃®分别于2021年和2022年在国内获批用于胃肠道间质瘤和急性髓系白血病领域，未来有很大潜力带给国内脑胶质瘤患者新的治疗希望，并在可及性与可负担性方面满足患者需求。双生子Vorasidenib与艾伏尼布，针对IDH1突变低级别胶质瘤疗效相似依据2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类，脑胶质瘤被分为低级别脑胶质瘤（WHO1级和2级，约占30%）和高级别脑胶质瘤（WHO3级和4级），前者大部分最终会演变为后者。IDH包含IDH1、IDH2和IDH3三种亚型，其中IDH1/2突变可导致肿瘤的发生，并被认为在胶质瘤的早期病理过程甚至起源过程中发挥关键作用，是为数不多的具有明确预后价值的分子病理指标。IDH在80%的低级别脑胶质瘤中呈高表达，而接近70%的低级别脑胶质瘤可出现IDH1突变，IDH1突变患者远远多于IDH2突变患者。据悉，IDH抑制剂可作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点，达到抑制肿瘤发展的效果。根据作用靶点，IDH抑制剂分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/2抑制剂3种。艾伏尼布片是在中美获批且国内唯一上市的IDH1抑制剂，Vorasidenib是全球临床进展最快的IDH1/2抑制剂但尚未获批且未进入中国临床，恩西地平是IDH2抑制剂并处于国内临床三期。根据今年2月Nature Medicine所发表文献中的数据比较，Vorasidenib与艾伏尼布片疗效与安全性接近，可谓是治疗IDH1突变低级别胶质瘤的双生子。艾伏尼布500 mg（每日一次）与Vorasidenib 50 mg在肿瘤中的药物浓度均远高于抑制突变的IDH1酶所需的IC50值，使肿瘤内2-羟戊二酸浓度的降低幅度相当，分别降低91.1%与92.6%；在抗肿瘤活性方面，艾伏尼布与Vorasidenib的客观缓解率相近，治疗持续时间相近；在安全性方面，两种药物耐受性均良好，未发生与治疗相关的治疗延迟。研究者分析，艾伏尼布的血脑屏障渗透性低于Vorasidenib，但血浆药物浓度更高，故而在肿瘤中同样达到了足够浓度。事实上，早在2020年，艾伏尼布就率先在顶级期刊Journal of Clinical Oncology公布了其治疗IDH1突变晚期胶质瘤的研究数据，在66例患者中，艾伏尼布耐受性良好，未见剂量限制毒性报道，未达到最大耐受剂量，3级不良事件发生率为19.7%，其中3%（n=2）被认为与治疗相关；35例非强化胶质瘤患者中30例（85.7%）疾病稳定（SD），31例强化胶质瘤患者中14例（45.2%）病情稳定；非强化的中位PFS达到13.6个月。基于艾伏尼布优秀的前期研究数据，NCCN推荐其用于多个类型的胶质瘤患者。在少突胶质细胞瘤、IDH1突变、1p19q共缺失型患者的系统治疗中，对于复发或进展的WHO 2级，KPS评分≥60的患者，其他推荐方案中推荐艾伏尼布用于IDH1突变患者；对于复发或进展的WHO 3级，KPS评分≥60的患者，特定情况下可用方案中推荐艾伏尼布用于推荐方案治疗失败或不耐受的IDH1突变患者。在IDH1突变星形细胞瘤患者系统治疗中，对于复发或进展的WHO 2级，KPS评分≥60的患者，其他推荐方案中推荐艾伏尼布用于IDH1突变患者；对于复发或进展的WHO 3或4级，KPS评分≥60的患者，特定情况下可用方案中推荐艾伏尼布用于推荐方案治疗失败或不耐受的IDH1突变患者。业界人士推测，艾伏尼布启动并完成相应的注册性临床研究后获批用于IDH1突变低级别脑胶质瘤适应症的概率极高。考虑到IDH1突变是主要的IDH突变类型，艾伏尼布在投入少量资金时间和入组少量病例的情况下就足以解决大部分IDH突变低级别脑胶质瘤的临床需求。PDGFRA信号传导驱动HGG，阿伐替尼治疗潜力凸显公开信息表明，H3K27M 突变型弥漫性中线脑胶质瘤（DMG）是一种以儿童发病为主的恶性程度高、预后极差的HGG，进展时的中位生存期不足六个月。在约20%的儿童HGG（pHGG）中发现PDGFRA突变，PDGFRA在H3K27M 突变型DMG中的表达显著更高。而过去靶向治疗研究并不成功，试验用药或是缺乏PDGFRA特异性，或是不能通过血脑屏障。阿伐替尼是高特异性的强效PDGFRA抑制剂。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者，以及治疗晚期系统性肥大细胞增多症成人患者。泰吉华®是中国首个获批的用于治疗PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤（GIST）的治疗药物。据AACR上公布数据，阿伐替尼在临床前动物模型和HGG病人同情使用治疗中显示出优异疗效：其具有高血脑屏障渗透性，能够提高肿瘤类器官异种移植模型中实验动物的存活率，HGG病人总缓解率达到50%且耐受性良好。该研究结果预示阿伐替尼很可能在PDGFRA突变的pHGG中发挥较好治疗作用，并给后续临床研究做出了方向性指引。泰吉华®和拓舒沃®已在国内获批上市，可及性与可负担性快速提升
据估算，目前中国每年新确诊的IDH1突变肿瘤患者大约4.5万人，包括AML、脑胶质瘤、胆管癌、复发/难治性骨髓增生异常综合征和软骨肉瘤等；中国每年新确诊的PDGFRA外显子18或KIT突变肿瘤患者也约4.5万人，且未计入脑胶质瘤患者。随着检测手段的提升，上述人群数量今后会更加庞大。
泰吉华®和拓舒沃®作为同类首创药物，分别于2021年和2022年实现国内获批上市。经过一年多的市场培育，两款药物的可及性与可负担性已建立起后来者难以比拟的优势。拓舒沃®在主要目标医院和DTP（直接面向患者的药房）中达到100%有售；在前200家目标医院里，通过与国家质病理控中心合作，检测流程的标准化和检测准确性均获得提升，潜在IDH1突变患者的基因检测率达到约75%；拓舒沃®被纳入接近100项主要商业及政府保险计划，覆盖人口数千万。泰吉华®在80家医院和DTP中列名，相关基因检测率达到70%，被列入约90个保险计划，本月其建议价格获得进一步调低。
为帮助肿瘤患者得到长期有效的治疗，减轻对患者家庭和社会的负担，提高患者生活质量，多方还共同发起了拓舒沃® “沃润希望”患者救助项目和泰吉华® “泽泰而安”2.0患者救助项目。
开发创新疗法对满足我国临床需求缺口极为重要，在国家多部门多层次的鼓励和支持下，通过创新药企的努力，相信未来会有更多关键性药物实现国内快速上市。拓舒沃® 和泰吉华®开发脑胶质瘤领域的国内应用，不久之后或有实质性进展。
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