2023-05-06 15:05:37来源： 医药地理PRO浏览量：257
2023年4月14-19日，美国癌症研究协会(AACR)年会在美国佛罗里达州奥兰多召开。作为全球范围内备受瞩目的癌症研究会议，大会上发布了诸多癌症领域的重磅研究结果，吸引行业的关注。近期，医药地理pro将发布一系列此次AACR大会上发表的重磅研究，供医药同仁参考。
先声医药旗下肿瘤领域创新药公司先声再明在AACR（美国癌症研究协会）2023年会上以口头报告的形式分享了公司自研的新型Cbl-b抑制剂和SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140的临床前数据。
关于Cbl-b抑制剂
E3泛素连接酶Cbl-b（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白b）在多种免疫细胞内表达，通过促进泛素化作用，导致下游信号蛋白(如Vav1, PLCγ)降解，负向调节免疫功能。Cbl-b敲除的小鼠对移植瘤具有抵抗性。Cbl-b有望成为一种新型细胞内免疫检查点药物靶点。
先声再明对一组自研的Cbl-b抑制剂新型分子进行了临床前鉴定，进一步确定了若干高亲和力分子，其对CBL-b的选择性比c-CBL高10倍，能够强力抑制Cbl-b。
在不同细胞系（Jurkat T细胞、小鼠脾细胞、人类外周血单核细胞等）体外研究中，这些CBL-b抑制剂能显著提升免疫细胞的激活，同时增强了白介素2（IL-2）的分泌，以及引发了多种细胞因子反应。RNA测序分析显示，Cbl-b抑制剂上调了多种免疫相关基因并增强了抗肿瘤免疫反应。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反应可被CBL-b抑制剂阻断，提示CBL-b抑制剂对免疫抑制性微环境有对抗作用。
在动物体内研究中，同样观察到CBL-b抑制剂提升小鼠的IL-2和γ干扰素水平，以及对肿瘤生长的抑制作用，并且与PD-1抑制剂具有协同效应。相关结果表明，这一组新型分子有成为抗肿瘤治疗候选新药的潜力，值得进一步探索。
关于SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140
体外研究显示，SCR-9140对SMARCA2的选择性相比SMARCA4的选择性高100倍，并在4小时内可以快速降解超过90%的SMARCA2蛋白。这种选择性降解能力在小鼠、狗、猴和人类细胞系（PBMC）中都得到了验证。而在具有SMARCA4缺失的多种恶性肿瘤细胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同时对细胞增殖有显著抑制作用。此外，SCR-9140 对 WI-38（人肺成纤维细胞）、THLE-2（人肝细胞）和人 PBMC 等非恶性细胞表现出弱细胞毒性，使其具有更大的治疗窗口。
在体内移植瘤模型研究中显示，SCR-9140 有效抑制非小细胞肺癌的肿瘤生长，并且与 SMARCA2 的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重，提示其安全性较好。综合而言，SCR-9140在体外和体内均显示出高效的SMARCA2选择性降解力，以及诱导 SMARCA4 缺失细胞的合成致死能力，而对正常细胞较为安全。
文章版权归原作者所有。如涉及作品内容、版权和其它问题，请跟我们联系删除！文章内容为作者个人观点，并不代表本平台赞同或支持其观点。本平台拥有对此声明的最终解释权。
微信公众号
药方舟手机版
