心脏是人体血液循环的中枢，一颗健康的心脏在人的一生中能够持续跳动约 25 ~ 30 亿次！如此的兢兢业业，离不开胚胎的良好发育。但你知道吗？出生后的头两周也尤为重要，今天就让小陶带大家了解心脏在出生后能够健康成长的奥秘~

心脏的跳动需要持续的能量 ( ATP ) 供给。在胚胎阶段，心肌细胞主要消耗 葡萄糖和乳酸，但在出生后，心肌细胞会在 两周内 迅速成熟，转为消耗由线粒体脂质氧化产生的 脂肪酸，这一代谢方式的调整对心脏的成长与心跳的维持至关重要。

2023 年 5 月 24 日，来自西班牙国家心血管研究中心的研究团队在 Nature 上发文γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation 首次揭示了母乳中的γ-亚麻酸 ( GLA ) 在胚胎出生后对心脏发育成熟起到重要的作用。

RXR ( retinoid X receptors ) 是心肌细胞稳态维持的重要转录因子，属于配体调节转录因子的核受体亚家族，可以特异性的识别并结合 9-顺-视黄酸和各种内源性脂肪酸。

这一转录因子在小鼠中由 Rxra 、Rxrb  和 Rxrg 三个基因编码。

心肌细胞特异性 RXR 敲除小鼠（Nkx2.5-cre^+/−Rxra^f/fRxrb^f/f，后简称EDKO小鼠）会显示出心肌收缩功能障碍并在出生前后几天内死亡，并且 80% 会在 出生后 24 小时内死亡，出生 7 天死亡率达到 100% 。

EDKO 和对照小鼠的 Kaplan-Meier 曲线

基因组学分析表明，心肌细胞特异性 RXR 缺失会减弱心脏 线粒体消耗和合成脂质 的功能。

研究团队确定了EDKO 小鼠心脏中 145 个显著上调的基因和 192 个显著下调的基因。下调基因集中于脂质稳态维持相关的生物学过程，包括脂肪酸氧化（FAO）、胆固醇生物合成和左旋肉碱线粒体穿梭，其中有 26.05% 编码与脂质供能相关的线粒体蛋白，简称为脂肪酸稳态线粒体簇 ( mitochondrial fatty acid homeostasis, mtFAH ) ，并且这些基因在 EDKO 小鼠中表达锐减的时期 ( E18.5-P0 ) 与其死亡时期 ( P0 ) 相符。

表现了心肌细胞在胚胎出生后由于供能方式改变而对于脂质供能相关线粒体的迫切需求

EDKO小鼠心脏中异常的生物学过程

有趣的是，在剥夺母乳喂养的小鼠中也能观察到类似的 mtFAH 表达下调现象。

实验使用 正常食物 ( NCD )、无脂肪饮食 ( FFD ) 或缺乏维生素 A ( VAD ) 饮食 三组小鼠的母乳给对照组和 EDKO 小鼠进行喂养，发现 FFD 母乳喂养组小鼠心脏的 mtFAH 基因和其他脂质代谢相关基因的表达显著降低。该组小鼠会由于心肌线粒体无法高效的产生能量而出现严重的心力衰竭，心率、每搏输出量、心输出量和左室射血分数均显著低于正常值，最终在出生 48 小时内死亡。

NCD 或 FFD 母乳喂养小鼠心脏中 mtFAH 基因的表达

这提示了母乳中含有某种对心肌细胞代谢转换非常重要的脂质成分。

通过脂质组学分析和实验验证，研究人员最终鉴定出小鼠的母乳中有一种名为 γ -亚麻酸 ( γ-linolenic，GLA ) 的脂肪酸在胚胎出生后心脏的代谢成熟发育中起到关键的作用。

GLA 通过与 RXRα 配体结合域 （ RXRα-LBD ） 结合形成异二聚体协助心脏完成出生后的代谢途径转变。因此 GLA 与 RXR 中任意一种的缺乏都会影响新生小鼠心脏线粒体的产能，导致心力衰竭而死亡。

心肌细胞在出生后的代谢调控

综上，本研究发现小鼠母乳中的 γ-亚麻酸 ( GLA ） 在小鼠出生后的心脏发育中起到重要的作用，同时也揭开了 RXR 基因缺陷致死的神秘面纱，尽管 GLA 在人类母乳中是否对新生儿心脏功能与代谢起到同样的作用仍有待研究。但毋庸置疑，本实验的重大发现为通过药物调节心肌细胞 RXR 活性开辟了新道路，并且对线粒体代谢功能障碍相关心血管疾病，以及与发育过程异常相关疾病的治疗有着重要意义。

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参考文献：

[1] Paredes A, Justo-Méndez R, Jiménez-Blasco D, et al. γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation [published online ahead of print, 2023 May 24]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06068-7. doi:10.1038/s41586-023-06068-7

[2] https://www.eurekalert.org/multimedia/985817