2023年的礼来，风头无两。减肥、AD等大慢病管线产品的开发捷报频传，大大拉升了投资人的预期，也使得礼来的市值一举突破4000亿美元，成功登顶全球药企市值TOP1宝座。
从当前的业务收入体量上看，礼来并不是制药巨头中最大的一个，甚至营收排名也在10名开外。那为何投资人对其有这么高的预期呢？究其根本，还是产品为王。从胰岛素到GLP-1，从百忧解到Donanemab，礼来始终坚守在糖尿病和神经疾病领域，并持续加大研发投入，才有了今天源源不断的新药产出。减肥、AD能有当下的热度，说是礼来创造了属于自己的风口也不为过。
减肥：从度拉糖肽到替尔泊肽，
新一代GLP-1新星崛起
“十个人中，九个想减肥。”这句话虽然夸张了点，但也可以看出减肥市场有多火热。不管是为了美丽，还是为了健康，上到耄耋老人，下到垂髫孩童，都有控制体重的需求。根据弗若斯特沙利文报告，随着越来越多的减肥产品问世，全球减肥药物市场规模预计在2025年将达到64亿美元，国内也将达到87亿元，前景广阔。
目前，全球范围内最出圈、卖得最好的产品当属GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂司美格鲁肽。该产品自2021年6月获批用于减肥（商品名：Wegovy）以来，销售额就一路高歌，2022年斩获了8.77亿美元，今年Q1收入更是高达6.61亿美元。GLP-1是人体胃肠道黏膜分泌的一种天然肠促胰岛素激素，与受体结合后，能以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，发挥降糖功效。后来随着研究的深入，科学家们发现GLP-1还能延缓胃排空，抑制食欲，减少进食量，从而减轻患者体重。于是药企们纷纷开始挖掘GLP-1受体激动剂在减肥上的应用，直到2014年利拉鲁肽获批用于治疗肥胖，才正式开启了GLP-1受体激动剂的减肥生涯。2021年6月，司美格鲁肽减肥适应症的扩展进一步掀起了减肥药的开发热潮，也彻底拉开了降糖药成为“减肥神器”的序幕。作为糖尿病领域王者的礼来自然也没有错过这班列车。其实早在2014年，它就推出了自己的第一款GLP-1R激动剂度拉糖肽（商品名：Trulicity），并在市场上大获成功。不过礼来并没有扩展度拉糖肽的减肥适应症，而是将目光瞄向了tirzepatide（替尔泊肽，每周注射1次）身上。
Tirzepatide是一款GLP-1R/GIPR双重激动剂，与单一GLP-1R受体激动剂相比，降糖减重效果更优，被视为司美格鲁肽最大的竞争对手。在一项头对头临床SURPASS-2研究中，tirzepatide 3个剂量（5mg，10mg，15mg）在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和体重方面均优于司美格鲁肽1mg。而且该产品自2022年5月获FDA批准治疗2型糖尿病到今年第一季度，不足一年已累计收入10.51亿美元，成为新的重磅炸弹，可见其后劲十足。在减肥适应症上，tirzepatide同步启动了多项III期研究，其中SURMOUNT-1和SURMOUNT-2两项临床数据已读出。结果显示，针对非2型糖尿病的肥胖患者，与安慰剂相比，tirzepatide组患者体重较基线变化百分比更高，体重减轻至少5%的比例也更高；针对肥胖或超重的2型糖尿病成人患者，较高剂量tirzepatide（15mg）可使患者在72周内减轻15.7%的体重，即15.6kg，而较低剂量tirzepatide（10mg）可使患者体重减轻13.4%，即13.5kg。基于上述数据，礼来已向FDA滚动提交减重适应症的上市申请，预计明年可完成全部申报文件的提交。同时，外媒报道，礼来还将在该申请中使用一张优先审评券，使审查时间由标准的10个月缩短至6个月，以加速tirzepatide减重适应症的上市。有分析师预测，未来tirzepatide的年销售额有望达到500亿美元，也许能成为新一代“药王”。手握tirzepatide这张王牌，礼来并没有止步不前。它还布局了其它减肥药物，包括口服GLP-1R激动剂orforglipron（III期）、GLP-1R/GCGR双激动剂玛仕度肽（III期）、GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂retatrutide（III期）、CALCR/ AMYR激动剂 DACRA QW II（LY3541105，I期）和AMYR激动剂LY3841136（I期）。
Orforglipron是礼来应对诺和诺德司美格鲁肽片剂挑战，在2018年9月从中外制药以5000万美元首付款引进的一款口服小分子GLP-1R激动剂（每日1次）。I期研究结果表明，该药具有注射用GLP-1R激动剂同样的降糖减重潜力。近日，礼来陆续启动了orforglipron 3项III期临床，其中2项针对减重，1项针对2型糖尿病。玛仕度肽是由礼来和信达合作开发的一款GLP-1R/GCGR双激动剂。今年5月，该产品用于减肥的II期临床数据公布。结果显示，给药26周，9mg剂量组的患者体重相较于基线的平均变化与安慰剂组的差值达到14.7Kg，达到主要研究终点。Retatrutide是礼来基于GIP肽序开发的一款靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物，相比tirzepatide具有更强的减重能力(48周体重降低22-24%)，而且能够减少肝脏脂肪。它是礼来祭出的又一武器，今年6月启动了减肥III期临床，是全球进展最快的三靶激动剂。细看礼来在糖尿病和肥胖领域的布局，其产品不断迭代升级，始终走在时代的前列，哪怕短暂落后也能及时跟上。从20世纪20年代的胰岛素，到大杀四方的度拉糖肽，哪怕后来被司美格鲁肽反超后又能迅速推出更强劲的tirzepatide，未来还有更多口服制剂、双靶、三靶激动剂在路上，由此可见礼来的成功并不是偶然，而是居安思危、敢于迎接挑战的必然。
“蜀道难，难于上青天。”对于科学家们来说，开发出有效的阿尔茨海默病（AD）药物就像攀爬蜀道一样艰难，在此折戟的药企不乏辉瑞、强生、罗氏等制药巨头。AD是一种起病隐匿、不可逆转的神经退行性疾病，常发生于老年人身上，临床表现主要为记忆力和认知能力下降，以及日常生活能力进行性减退。据统计，全球有超过5500万人受AD影响，到2028年，AD药物市场规模将增长至94亿美元。不过，由于发病机制复杂，从1906年发现第一例患者至今，仅有7款AD药物获FDA批准上市。其中基于胆碱酯酶开发的他克林（1993，因不良反应过大退市）、多奈哌齐（1996）、利斯的明（2000）和加兰他敏（2001）疗效始终不够理想。2003年上市的NMDA受体拮抗剂美金刚也只能缓解症状，不能延缓疾病进程。中间18年的空白后，2021年6月上市的Aβ单抗Aduhelm又饱受争议，如今黯然退场。而今年1月进入美国市场的Leqembi表现究竟如何，尚需要时间来验证。在研AD药物中，目前最值得期待的毋庸置疑是礼来的pGlu3-Aβ单抗Donanemab。今年5月，礼来宣布，Donanemab治疗早期AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到主要终点和所有关键次要终点，可显著减缓患者认知和功能的下降。与安慰剂相比，Donanemab使患者疾病进展到下一阶段的风险下降39%。此消息一出，礼来股价暴涨，一举突破4000亿美元市值瓶颈。实际上，这个成功来得并不容易，礼来在AD药物研发的道路上已经摸爬滚打了30余年，期间经历种种失败的同时耗费了大量的人力、物力和金钱。尤其是Solanezumab多项临床研究的失败给礼来造成了巨大的打击，不仅数十亿美元打了水漂，股价也应声大跌。Solanezumab的研究始于2000年初。礼来在发现Aβ抗体对小鼠的记忆具有改善作用后迅速着手开发Aβ单抗Solanezumab，并将其临床项目命名为“EXPEDITION”，即远征，由此可见礼来在此领域的坚定和野心。然而未知的旅途注定充满艰难险阻。2012年，Solanezumab治疗轻度至中度AD患者的III期EXPEDITION-1（n=1012）与EXPEDITION-2（n=1040）研究接连宣告失败。结果显示，Solanezumab既不能改善轻度至中度AD患者的记忆力以及认知功能，也不能提高患者的生活自理能力；但二次亚组分析结果显示，Solanezumab能一定程度上减缓疾病严重程度最轻AD患者的认知功能。基于上述亚组结果，礼来决定把目光投向轻度AD患者，并于2013年7月启动了该药物针对轻度AD患者的III期EXPEDITION-3研究（n=2100）。遗憾的是，该研究又在2016年以失败告终。今年3月，Solanezumab治疗有淀粉样斑块但无疾病临床症状（又称为阿尔茨海默病临床前阶段）患者的III期A4研究同样未达主要终点和关键次要终点。至此，这款历经20多年开发的药物算是彻底划上了个句号。道阻且长，行则将至。长时间的失意并没有磨灭礼来渴望克服AD的斗志，Donanemab便是很好的证明。Donanemab是一款靶向被称为N3pG的修饰化β淀粉样蛋白斑块的在研抗体药物，可以快速清除淀粉样蛋白斑块。今年1月，礼来收到FDA就该产品治疗早期AD上市申请发出的完整回复函（CRL），拒绝批准的原因是申请材料中有关至少12个月药物暴露量数据的患者数量有限。好在Donanemab III期TRAILBLAZER-ALZ 2的成功让礼来再次看到了曙光。礼来表示，将尽快在全球进行监管提交，同时预计本季度向FDA递交上市申请以寻求加速批准。此外，礼来管线中还有款Donanemab的后续产品Remternetug，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第3个氨基酸的焦谷氨酸修饰，被称为“下一代抗淀粉样蛋白抗体”。今年，Remternetug开展了两项治疗早期AD的国际多中心III期临床，最后的结果让我们拭目以待。根据外媒的采访，礼来之所以在AD研究上持续投入重金的原因是其战略方向决定了更倾向于追求对生命科学产生重大影响力的药物，而不是专注于风险较小的渐进式药物。再加上长期对胰岛素的依赖以及在肿瘤领域的式微，让礼来对AD领域更是势在必得。如今Donanemab取得突破性进展，也算是让礼来初见曙光。
减肥、AD外，疼痛也是礼来重点关注的疾病方向之一。其实，疼痛一直是个老生常谈的话题，也是医药行业最初瞄向的目标之一，数十亿人受此影响，市场空间巨大。但随着时代的进展，各大药企早已将主要精力转向肿瘤等疾病，对疼痛领域的关注度日渐减少。礼来首席科学官和医学官Dan Skovronsky在接受外媒采访时表示，目前很少有大型制药公司投资开发新型疼痛疗法。而大型药企对此兴趣枯竭的原因不仅是由于新疗法开发难度大，也有监管机构对疼痛类药物监管标准尤其是安全性阈值要求高的因素。但礼来却将专注开发该领域的新疗法。礼来为什么要“逆行业潮流而动”呢？Dan Skovronsky表示：“医药行业的很多人只会追求当下的风口，但这就已经晚了10年。而我们做的就是将事情前置，跟踪和追求10年后会流行的东西，并努力使其成功。”当然，礼来在疼痛领域并不是从零开始。该公司目前已有3款疼痛类药物上市，分别为度洛西汀、galcanezumab和lasmiditan。度洛西汀是一款选择性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂，最初获批用于治疗抑郁症，后来陆续扩展了糖尿病周围神经痛、纤维肌痛、慢性肌肉骨骼疼痛等适应症。2004年在美国上市之后，度洛西汀销售额突飞猛进，很快成为“重磅炸弹”级产品。不过后期由于专利到期和仿制药冲击，度洛西汀收入下滑明显，2022年仅有2.83亿美元。Galcanezumab是一款靶向降钙素基因相关肽（CGRP）的全人源单抗，曾获FDA突破性疗法认定，目前已获批用于预防性治疗偏头痛和成人阵发性丛集性头痛，在中国的上市申请也已获受理。自2018年上市以来，Galcanezumab销售额持续增长，2022年销售额为6.51亿美元，同比增长13%。今年1月，蔼睦医疗引入了该产品在中国大陆的独家商业化权益。Lasmiditan是一款三叉神经通路中的5-羟色胺1F（5-HT1F）类受体激动剂，可穿透中枢神经系统发挥作用，缓解偏头痛症状。该药最初由礼来开发，在2005年以100万美元被授权给了CoLucid。2017年1月，礼来收购CoLucid公司，重新获得lasmiditan。2019年10月，该产品率先在美国上市，成为FDA批准的第一个5-HT1F受体激动剂。不过lasmiditan市场表现并不理想，2022年仅收入了3390万美元。此外，通过引进和自研，礼来还布局了用于慢性疼痛的SSTR4激动剂LY3556050、P2X7受体拮抗剂LY3857210和EPR/TGF-α单抗fepixnebart，以及偏头痛药物PACAP38单抗LY3451838、神经痛药物AT2R抑制剂CFTX-1554。礼来疼痛和神经退行性变研究与开发副总裁Mark Mintun透露，公司还有三或四个项目正在快速推进中，并有希望进入临床阶段，其中一些资产针对的更是公认的困难目标。互联网行业有句名言：“站在风口上，猪都能飞起来。”但礼来的成功并不是踩中风口，而是在经年累月中将专注的领域变成了风口。不管是在减肥还是AD，都是如此。疼痛领域未来究竟能否成为新的风口，尚不得而知，但只有坚持差异化布局、永远保持忧患意识，才能让自己在激烈的创新药环境中保持竞争力。
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