新型冠状病毒感染疾病(Coronavirus disease-19,Covid-19)在全球大流行,其合并或继发细菌/真菌感染成为患者重症化,甚至死亡的危险因素之一。临床中是否需要抗菌治疗,如何合理使用抗菌药物成为Covid-19临床治疗的难点之一。
2023年6月4日在第十六届北京感染病和肝病论坛上,中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院刘正印教授分享“Covid-19与细菌/真菌感染”。
Covid-19是病毒感染性疾病,可引起肺炎表现,早期不合并细菌感染,后期可能合并细菌感染,而真菌感染往往出现在疾病更后期。因此,不推荐Covid-19患者常规使用抗生素。但在临床实际中,很多Covid-19患者都使用了抗生素。病毒性肺炎的抗细菌治疗存在很多问题,如果继发细菌感染而未及时治疗,疾病加重将导致死亡。Covid-19合并细菌感染和继发感染荟萃分析多来自于中国的数据,显示合并细菌感染的数量较少,而Covid-19重症细菌学检出率高,在所有患者中占10%,重症患者占41%,因此重症患者与非重症患者在细菌感染治疗中的方案是截然不同的,考虑的病原菌也是不同的。
Covid-19死亡患者约50%继发细菌感染,导致脓毒症和增加患者死亡风险,可能是导致患者死亡的重要因素之一。因此,Covid-19诊治过程之中需要考虑抗细菌治疗。
Covid-19诊治过程之中是否合理使用抗菌药物?
Covid-19合并细菌感染和继发感染荟萃分析显示,大多数病人接受了抗生素治疗(71.9%,95%CI 56.1-87.7%),而实际继发感染仅14.3%,共感染仅3.5%;可见住院Covid-19患者细菌共感染相对少见,大多数病人不需要抗生素经验治疗。可见,Covid-19诊治过程之中没有合理使用抗菌药物。诊断:任何疾病的诊断和鉴别诊断都必须依赖病史、症状、体征和辅助检查。
潜伏期:基于目前的流行病学调查,潜伏期1-14天,多为3-7天。临床表现:以发热、干咳、乏力为主要表现,少数病例伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等;值的注意的是,部分重症患者病程中可为中低热,甚至无明显发热。重症患者多在一周后出现呼吸困难和/或低氧血症。严重者快速进展为ARDS、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。亦可发生新冠病毒性脑炎、嗅觉丧失、心肌炎、肾损伤、皮损损害。实验室检查:发病早期外周血白细胞总数正常或减低,淋巴细胞计数减少;部分患者可出现肝酶、LDH、肌酶和肌红蛋白增高(多为一过性);部分危重者可见肌钙蛋白增高;有报道称63%出现蛋白尿,17%和27%肌酐和尿素氮升高,100%肾脏放射学异常;多数患者CRP和血沉升高,降钙素原(PCT)正常;严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少;病毒性检查:抗原+抗体(怀疑诊断后才开具)。流感早期合并(co-infection)细菌感染:起病急、病情重、高热持续不退、抗病毒无效;发热后2-4天出现黄浓痰;影像学GGO、叶段实变或坏死;核心病原为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌;近年来铜绿假单胞菌有增加趋势。
流感后继发(secondary)细菌性肺炎(HAP/VAP):通常在起病5-7天后出现病情反复(此时病毒滴度和发热可能处在消退阶段),表现为再发热(双峰热)或热度增高,伴浓痰+/-胸痛,严重者呼吸困难、休克;胸部影像学以叶段实变或坏死性肺炎;病原体符合院内肺炎流行病学研究结果,包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。1918-1919年西班牙H1N1流感死亡病例及死亡研究发现,直接死因可能是细菌二重感染;病原菌包括肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌及流感嗜血杆菌;1968-1969年香港H3N2流感常见细菌包括金黄色葡萄球菌;2009年甲流常见细菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌;在季节性流感和流感大流行中肺炎链球菌均为最常见致病菌。
重症流感共感染发生率以及病原学变化趋势:重症流感合并“非病毒”感染呈现上升趋势;核心致病菌如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的分离率保持相对稳定:其他致病菌感染有上升趋势,如铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、曲霉。美国35个ICU 683名2009H1N1进行为期1年队列研究显示:207例入院后72h出现细菌感染症状,起病时间为5.2d(0.3-10.1d),提示疾病早期是没有细菌感染的,在5天后出现细菌感染症状。一项针对新冠肺炎的荟萃分析发现,PCT升高(≥0.5ng/ml)的患者发展为重症的风险更高;PCT升高可能与合并细菌感染有关;因此,PCT有助于识别新冠肺炎是否合并细菌感染。1周左右是关键节点,需综合考虑发病时间、病情进展、PCT等,参考病情严重性决策是否进行抗菌治疗。发病时间+影像学特征+PCT可辅助临床决策。
(1)轻症/普通Covid/无明确细菌感染证据不建议使用抗菌药物PCT正常范围<0.05ng/ml;当PCT达到0.5ng/ml,排除其他可能原因,则全身性细菌感染性可能性高,要密切随访;当PCT水平达到2ng/ml时,基本都为严重脓毒症;当PCT水平达到10ng/ml时,几乎均为感染性休克。(3)重型及危重型,如评估存在合并或继发细菌、真菌感染时可使用抗菌药物重症者往往病程已经超过5-7天,多存在细胞免疫抑制,部分患者较大剂量使用糖皮质激素,入住ICU,接受无创或有创机械通气等抢救措施,都是继发细菌、真菌感染的高危因素。目前Covid-19并发侵袭性霉菌感染的管理面临巨大挑战。CAPA患者血清GM阳性率低于IAPA患者,BALF-GM有助于建立早期IPA诊断;重症Covid-19患者纤支镜下发现斑块、伪膜或溃疡病变提示CAPA可能;Covid-19合并肺毛霉病缺乏特异性临床表现,综合影像、镜检/培养和PCR可建立诊断;厚壁空洞、鸟巢征和反晕征高度提示CAPM,气道标本镜下发现宽大无分隔菌丝可建立早期诊断。
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